Protección renal y cardiovascular con Empagliflozina

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Rafael Marín 01/01/2016

Resumen:

Antecedentes.-  Tras la publicación hace un año del ensayo EMPA-REG OUTCOME (Zinman et al. NEJM 2015), varios subestudios del mismo (1) (2) y  algunas revisiones (3) (4) han corroborando, en los últimos 6 meses, que la Empagliflozina,  un inhibidor del cotransportador renal sodio-tipo 2 (SGLT2), tiene efectos positivos como protector del riesgo cardiovascular y también renal. Aquí los analizamos
Métodos.- Los criterios de inclusión en el EMPA-REG fueron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM-2), edad > 18 años, con patología CV previa y  FGe por MDRD > 30 ml/min/1,73 m2. Los pacientes fueron randomizados  en forma doble ciego a recibir empagliflozina a  la dosis de 10  ó 25 mg o placebo, añadidos al tratamiento estándar previo. El objetivo primario fue una variable compuesta por muerte CV, IAM no mortal e ictus no mortal. El seguimiento fue de 3 años. Los resultados básicos fueron una reducción del 14 % en dicho objetivo (p< 0,001). La reducción de la mortalidad CV fue del 38 % (p<0,001), pero no hubo diferencias en los casos con IAM, ni ACV. Se verificaron pequeñas reducciones en el peso, PAS (4-6 mmHg), y cifra de ácido úrico. En los efectos adversos destacó que con empagliflozina hubo un aumento significativo en la frecuenta de infecciones genitales.
El ensayo de Wanner et al (1) se examinan los datos de los resultados renales que ya estaban preespecificados en el estudio básico. El objetivo principal fue nefropatía incidente o empeoramiento de nefropatía previa: progresión de micro a macroalbuminuria, duplicar la cifra de creatinina (acompañado por un FGe <  45 ml/min/1,73 m2), inicio de terapéutica sustitutiva renal o muerte por enfermedad renal. Los objetivos secundarios fueron los componentes individuales de la variable principal y, además, la albuminuria incidente (un valor ≥ 30 en los casos con albuminuria basal < 30)
Resultados.-  Se incluyeron 7010 pacientes con edad media 67 años, varones el 70 % y PA 136/76 mmHg. Basalmente un 18% tenía FGe 45-59 y un 8 % 30-45 ml/min/1,73 m2. Un 29 % tenia microalbuminuria y un 11 % macroalbuminuria. Un empeoramiento de la nefropatía previa o presencia de nefropatía “de novo” ocurrió en el 12,7 % de los casos con empagliflozina y en el 18,8 % con placebo (HR 0,61. IC 0,53-0,70; p< 0,001). La duplicación de la creatinina ocurrió en el 1,5 % vs el 2,6 % del placebo (descenso significativo del 44 %; p< 0,001). La progresión a macroalbuminuria se redujo significativamente (38 %; p<0,001) con empagliflozina. No hubo diferencias en la proporción de casos con albuminuria incidente. También aquí, las infecciones genitales fueron más frecuentes con empagliflozina.
Conclusión.- En pacientes con DM-2 y riesgo CV elevado la empagliflozina se asocia con una progresión más lenta de la enfermedad renal crónica
En el trabajo de Fitchett el (2) los autores analizan los datos sobre insuficiencia cardiaca (IC) en todos los pacientes, tuviesen (10 % de los casos) o no, antecedentes de fallo cardiaco basal. Este objetivo no estaba preespecificado. Con empagliflozina hubo una reducción de la variable principal que estaba compuesta por hospitalización por IC o muerte CV (5,5 vs 8,7 %(HR 0,66 IC 0,55-0,79; p< 0,001). Asimismo mejoró la proporción de casos con hospitalización o muerte por IC (2,8 % vs 4,5%; HR 0,61; p<0,001). Los autores concluyen que empagliflozina reduce la hospitalización por IC en pacientes con o sin episodios de fallo cardiaco previo.

Comentario:

El hecho más destacable con empagliflozina es que se trata del primer antidiabético oral que ha permitido una prevención de la enfermedad CV. Los datos sobre descenso de la mortalidad CV y global fueron evidentes, Sin embargo resulta paradójico,  la ausencia de prevención de IAM e ictus. Quedan abiertas algunas interrogantes sobre el significado en cuanto a calidad de vida de la infección genital.
En el estudio ahora analizado se demuestra que este fármaco también difiere la progresión de la enfermedad renal tan frecuente en los pacientes diabéticos. Este efecto beneficioso es importante pues fue adicional al reconocido efecto favorable de los agentes bloqueantes del SRA (los recibían el 80 % de los pacientes).
Los mecanismos que pueden explicar la renoprotección probablemente son multifactoriales: descenso de la PA, de las resistencias vasculares y del  peso, modulación neurohormonal etc., pero el más importante quizá sea un efecto renal directo (3) (4). La empagliflozina (también otros inhibidores SGLT2) disminuye la reabsorción no sólo de glucosa si no también de sodio en el túbulo proximal. Esto favorece el aumento en la concentraron de sodio en la mácula densa y estimula el feedback tubuloglomerular que permite una vasomodulación (vasoconstricción) de la arteriola aferente y una reducción en la presión intraglomerular. Dicho feedback  esta desactivado en diabetes y permite la hiperfiltracion renal que la acompaña. Cuando los inhibidores SGLT2 se prescriben junto a IECA y ARA II, que producen una vasodilatación preferente de la arteriola eferente, pueden favorecer un mayor descenso de la hipertensión glomerular y potenciar su efecto renoprotector.  Además, su acción glucosúrica y natriurética induce diuresis osmótica que permite la reducción del volumen plasmático, PA y peso y tiene efecto cardioprotector.
Algunas limitaciones deben ser señaladas. El efecto renoprotector sólo puede ser adscrito a pacientes con riesgo CV elevado y con FGe > 60 ml/min/1,73 m2. Es lógico pensar que conforme el FG descienda el efecto glucosúrico va a disminuir.  Con FG < 30 la reabsorción tubular esta deteriorada y probablemente no sean útiles. De hecho la ficha técnica de empagliflozina  no permite administrarlos con FG 45 (un 25 % de los casos analizados en el estudio). Este aspecto debería ser objeto de un examen minucioso. También, la circunstancia de la ausencia de prevención de la albuminuria incidente  pese al aparente efecto reductor de la presión intraglomerular.
El trabajo de Fitchett el (2) añade poco a la publicación original. Además, es un estudio post hoc y la variable IC no estaba preespecificada.
Antes de admitir que los inhibidores de la SGTL2 pueden ocupar una posición preferente en los escalones del tratamiento de la DM-2, deben diseñarse nuevos estudios con estos mismos objetivos de protección CV y renal, pero con  seguimientos más prolongados. También deben diseñarse estudios comparativos con otros antidiabéticos orales.

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(1) Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016; 375:323-34.

(2) Fitchett D, Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Hantel S, Salsali A, et al. EMPA-REG OUTCOME® trial investigators. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME® trial.
Eur Heart J. 2016; 37:1526-34

(3) Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, Husain M, Cherney DZ. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation. 2016; 134: 752-72

(4) Anders AJ, Davis JM, Thurau K. Nephron protection in diabetic kidney disease.
N Engl J Med. 2016; 75: 2096-8.

Cita original:
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Último modificado: 16 julio, 2017