Tratamiento hipolipemiante. ¿Sólo estatinas? ¿Estatinas y ezetimiba?

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Rafael Marín 01/01/2015

Resumen:

Antecedentes.- Las estatinas reducen el LDL-colesterol y previenen la enfermedad CV. Ezetimiba es un fármaco hipolipemiante diferente. Sus efectos cardioprotectores están menos reconocidos. No está demostrado si su asociación con estatinas se acompaña de un incremento en la protección CV.

Métodos.- IMPROVE-IT (Improve Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial) es un estudio randomizado y doble ciego que incluyó a 18.144 pacientes que habían tenido un síndrome coronario agudo en los 10 días anteriores y presentaban cifras de LDL-colesterol entre 50-100 mg/dl ó 50-125 mg/dl si previamente no habían recibido terapéutica hipolipemiante.
          Comparó la eficacia de simvastatina (40 mg) más ezetimiba (10 mg) versus simvastatina (40 mg) más placebo. El objetivo primario fue una variable compuesta por muerte CV, eventos CV graves (IAM no mortal, angina inestable o revascularización coronaria) e ictus no mortal. El tiempo de seguimiento fue de 7 años.

Resultados.-  La edad  media de los pacientes fue de 64 años, varones 76 %. Tenían basalmente HTA  el 61 % y diabetes el 27 %. La cifra de LDL-colesterol basal fue en ambos grupos de 94 mg/dl. El 35 % de casos y controles ya estaban recibiendo estatinas. Se hizo cateterismo prerandomización en el 88 % de los casos y angioplastia percutánea en el 70 %.
          Durante el estudio la cifra media de LDL-colesterol con simvastatina + ezetimiba se redujo hasta 53,7 mg/dl versus 69,5 mg con la monoterapia con simvastatina (p < 0,001). La proporción de eventos CV a los 7 años fue significativamente más baja con la asociación: 32,7 % vs 34,7 % (HR 0,93; IC 95 % 0,89-0,99; p = 0,01).
          La mortalidad global y la de origen CV fueron similares en ambos grupos. El porcentaje de IAM fue inferior con la asociación (p= 0,002) y también la de ACV isquémico (p= 0,008). El beneficio se observó a partir del primer año y se verificó en todos los subgrupos preespecificados. Fue particularmente notable en diabéticos y > 75 años.
El porcentaje de efectos adversos tales como miopatía y/o CPK elevada, hepatopatía o cáncer fue similar en ambos grupos.
         
Conclusiones.- Añadir ezetimiba a estatina permite un mayor descenso del LDL-colesterol y una mayor prevención de la patologia CV. La reducción del LDL-colesterol a valores inferiores a los hasta ahora recomendados ofrece un beneficio adicional.

Comentario:

El efecto favorable de las estatinas sobre el riesgo CV se relaciona directamente con la magnitud en el descenso del LDL-colesterol y suele ser dosis dependiente. Sin embargo, sus efectos adversos también aumentan con las dosis más altas. Ezetimiba tiene un mecanismo de acción distinto (reduce la absorción del colesterol en el intestino) y puede ser una alternativa terapéutica. Añadida a estatinas produce un descenso adicional de un 23 % en el LDL-colesterol. IMPROVE-IT es el primer estudio que demuestra  que esta asociación también reduce el riesgo de recurrencia de la enfermedad CV  Tras el primer año con tratamiento combinado los valores de colesterol total, triglicéridos, colesterol no HDL y PCR fueron significativamente más bajos que con simvastatina en monoterapia. Un objetivo de LDL-colesterol < 70 mg/dl y de PCR de alta sensibilidad < 2. 0 mg/L fue conseguido en el 50 %  de los casos vs el 30 % de los controles. Clínicamente se observó un descenso en la morbilidad CV aunque no en la mortalidad.
          El efecto protector de las estatinas se ha vinculado no sólo al descenso del LDL-colesterol sino también a complejos efectos biológicos (mejoría de la disfunción endotelial, incremento de la biodisponibilidad de óxido nítrico, propiedades antioxidantes y acción antiinflamatoria) conocidos como “efectos pleiotrópicos” y que no tendrían relación con el citado descenso.  Estos hechos configuran la denominada “hipótesis de las estatinas”. Enfrente está la “hipótesis del LDL” que proclama que todo su beneficio se debe únicamente al descenso del LDL-colesterol. Los resultados del IMPROVE-IT sugieren que la hipótesis del LDL es la más razonable. Cualquiera que sea el modo lo importante es conseguir la reducción del LDL-colesterol. No es conocido si debe existir un límite inferior.
          Son hallazgos originales, que la reducción del LDL colesterol a valores muy por debajo de 70 mg/dl tiene beneficios clínicos adicionales y también que la prescripción de agentes hipolipemiantes es útil incluso en pacientes con valores basales de LDL-colesterol relativamente bajos (50-70 mg/dl). Asimismo, es destacable en ambos grupos la escasa prevalencia de miopatía, rabdomiolisis o elevación de la CPK cinco veces por encima de su valor normal (0,6 %) y también del aumento de las transaminasas tres veces por encima de su valor normal (2,3 %).
Varias limitaciones merecen consideración. Primero, que los resultados sólo son atribuibles a pacientes que acaban de padecer un síndrome coronario agudo. Segundo, que los niveles basales de LDL-colesterol eran ya relativamente bajos. Tercero, que hasta el 42 % de los pacientes discontinuaron la toma de la medicación (igual proporción en ambos grupos) prematuramente. Aunque esto ya ha sido descrito en otros estudios con estatinas pone una llamada de atención sobre las verdaderas causas de esta pobre adherencia pese a ser un estudio controlado. Finalmente, que el mayor descenso del LDL-colesterol no se asoció con una disminución de la mortalidad CV ni de la mortalidad global. Este hecho ya ha sido descrito en metanálisis comparando dosis altas vs estándar de estatinas (Cannon et al JACC 2006)
A la vista de estos datos ezetimiba podría ser prescrita en pacientes con insuficiente respuesta a las estatinas o con intolerancia a dosis moderadamente altas. Lo que no sabemos es si los resultados aquí expuestos podrían haberse conseguido con dosis altas o moderadamente altas de monoterapia con atorvastatina o rosuvastatina que son más potentes que la simvastatina. Es probable que sí y también que los efectos adversos fueran similares. Claro que haría falta un estudio de diseño específico para verificarlo.

Cita original:
Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P et al. IMPROVE-IT investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015; 372: 2387-97

Último modificado: 16 julio, 2017