Bloqueo dual y patología cardiorenal en diabetes tipo 2. Más de lo mismo.

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Rafael Marín 01/01/2013

Resumen:

          Antecedentes.-El estudio ONTARGET (25.620 pacientes con riesgo CV elevado,  37 % diabéticos), mostró que el efecto protector de un bloqueo dual con un ARAII (telmisartán) y un IECA (ramipril) no era superior al de cada agente por separado. Sin embargo, se asoció con una mayor proporción de efectos adversos (NEJM 2008; 358: 1547-59).
          El inicio del estudio ALTITUDE (The Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints) (1) se hizo antes de finalizar el ONTARGET. Tuvo un diseño similar, aunque adscrito sólo a pacientes con diabetes tipo 2 (DM-2) que tenían enfermedad renal crónica (ERC), enfermedad CV o ambas. Utilizó como terapéutica dual un fármaco (aliskirén) inhibidor directo de la renina (IDR), añadido a un IECA o a un ARAII ya prescrito previamente.
          Métodos.- Estudio randomizado, prospectivo y doble ciego, placebo vs aliskirén (300 mg/d) con inclusión de 8561 pacientes. El objetivo primario fue una variable compuesta por mortalidad CV, IAM o ictus no mortales, hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC), duplicación de la creatinina sérica, ERC terminal y necesidad de tratamiento con diálisis o trasplante.
          Resultados.- La edad media fue 64,5 años, varones 67 %, PA basal 137 / 74 mmHg y HbA1c 7,8 %. Además de la diabetes los pacientes tenían, basalmente, otras patologías propias de un riesgo CV elevado: 36 % enfermedad coronaria, 14 % ictus previo, 10,5 % IC, 9 % fibrilación auricular, 67 % filtrado glomerular estimado (FGe) 200 mg/g. En conjunto un 42 % tenía enfermedad CV previa y un 98 % algún grado de ERC. Sólo el 41 % tenía una PA sistólica (PAS) > 140 mmHg. El estudio fue suspendido prematuramente por haberse descubierto malos resultados con aliskirén en el segundo análisis evolutivo.
Tras un seguimiento medio de 32,9 meses la variable compuesta del objetivo primario se observó en el 18,3 % de pacientes con aliskirén versus el 17,1 % de los adscritos a placebo (HR 1,08. IC 0,98-1,20; p= 0,12). Los objetivos secundarios de índole CV aparecieron en el 13,8 vs 12,5 % respectivamente (HR 1,11; p=0.09). Los objetivos secundarios de índole renal en el 6% vs 5,9 % (p=0,74).
          Tanto la PAS como la PAD fueron más bajas con aliskirén (1,3 mmHg y 0,6 mmHg respectivamente. P <0,001 para ambas). Con aliskirén hubo una mayor reducción del cociente albúmina/creatinina en orina (p6 mmol/L fue significativamente más alta con aliskirén (11,2 vs 7,2 %, p< 0,001) y también el porcentaje de pacientes con hipotensión (12,1 vs 8,3 %; p< 0,001).
          Conclusiones.- En pacientes con diabetes y riesgo cardiorenal elevado el bloqueo dual, incluyendo aliskirén, no supone beneficios y si una mayor proporción de efectos adversos.

Comentario:

El riesgo de mortalidad esta duplicado en pacientes diabéticos. Y todavía es mayor si tienen patología CV o renal asociada. Los fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina (SRA) son agentes de la primera línea terapéutica por su demostrada eficacia preventiva. Teóricamente, un doble bloqueo con IECA-ARA II sería aún más efectivo. Sin embargo los resultados del estudio ONTARGET sirvieron para desaconsejar esa asociación. No obstante, los investigadores del ALTITUDE mantuvieron la esperanza de que una asociación con un inhibidor directo de la renina (aliskirén) pudiera ser útil, porque impide el escape de la aldosterona y la activación compensatoria de la renina que provocan los IECA y los ARAII. El estudio AVOID (Parking et al. NEJM 2008), sobre una variable intermedia como la proteinuria, demostró la eficacia de la asociación aliskirén-losartán.
Los datos finales del ALTITUDE son totalmente superponibles a los del ONTARGET. En poblaciones con elevado riesgo CV (diabéticos o no diabéticos) el bloqueo dual del SRA con cualquier posible asociación no reduce el riesgo cardiorenal y, además, se asocia con más efectos secundarios. EL IDR aliskirén no mejoró los resultados de la asociación IECA-ARAII. Y reprodujo efectos adversos similares sobre todo, hipotensión e hiperpotasemia. No son sorprendentes estos resultados. En los últimos 4-5 años ya habíamos aprendido que en pacientes como los incluidos en el ALTUTUDE (edad avanzada, patología CV previa y valores basales medios de PA < 140/90 mmHg) la adición de nuevos agentes con efectos antihipertensivos tiene más riesgos que beneficios.
Los investigadores del ONTARGET, a la vista del informe preliminar del ALTITUDE que atribuía un mayor riesgo de ictus a los casos tratados con aliskirén (finalmente no confirmado) decidieron realizar un análisis post-hoc con el subgrupo de 9.628 diabéticos (2). Su edad media era de 66 años y la PA basal de 144/82 mmHg. Compararon los resultados de la monoterapia (ramipril o telmisartán) con la terapia dual. La PAS se redujo 1,8 mmHg más con la combinación. La proporción de eventos CV (incluido el ictus) y renales (duplicación de la creatinina o diálisis) fue similar, pero el porcentaje de efectos adversos (fracaso renal agudo, hipotensión e hiperpotasemia) fue más frecuente con la terapia dual.
Este capítulo parece cerrado: la inhibición dual del SRA no está indicada en pacientes con riesgo CV alto, incluidos los diabéticos. Además, hemos confirmado otros dos hechos. El primero, que no siempre el mayor descenso de la PA se sigue de efectos beneficiosos, ni siquiera para prevenir el ictus. Es más, probablemente, una reducción excesiva de la PA fue la causa más importante de los pobres resultados. El segundo, que en este tipo de casos el mayor efecto antiproteinúrico del bloqueo dual no se acompaña de un mayor efecto renoprotector. La terapia dual puede ser válida para pacientes jóvenes con nefropatías glomerulares primarias y proteinuria intensa, pero no para casos con edad avanzada y riesgo alto como los incluidos en el ONTARGET y ALTITUDE.
Lejos de admitir que los datos ofrecidos por los citados trabajos han sido negativos  debemos congratularnos de las enseñanzas que se derivan para la práctica clínica habitual. Quizá, deban ser incluidas en las futuras Guías.
Tras esta publicación aliskirén puede seguir considerándose un fármaco útil para tratar pacientes con HTA, excluyendo su prescripción dual con otro agente bloqueante del SRA en casos de elevado riesgo CV.

Cita original:

  1. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD et al; ALTITUDE Investigators. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012; 367: 2.204-13.
  2. Mann JF, Anderson C, Gao P, Gerstein HC, Boehm M, Rydén L,et al; on behalf of the ONTARGET investigators. Dual inhibition of the renin-angiotensin system in high-risk diabetes and risk for stroke and other outcomes: results of the ONTARGET trial. J Hypertens. 2013; 31: 414-421

Último modificado: 16 julio, 2017