El inhibidor del receptor de la angiotensina LCZ696 en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada: un ensayo fase 2, aleatorizado, a doble ciego

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Pedro Armario 01/01/2012

Resumen:

Antecedente: La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada se asocia a una sustancial morbilidad y mortalidad., pero carecemos de un tratamiento efectivo. Se valoró la eficacia e inocuidad del LCZ696, un inhibidor del receptor de la angiotensina y de la neprilisina (ARNI) en pacientes con esta patología.

.Métodos: PARAMOUNT es un ensayo fase 2, multicéntrico, con asignación aleatoria, grupos paralelo, a doble ciego, llevado a cabo en pacientes con insuficiencia cardiaca clase II-III de la NYHA, fracción de eyección igual o superior al 45% y NT-proBNP mayor de 400 pg/mL. Los participantes fueron asignados de forma aleatoria (1:1) mediante un sistema de respuesta de voz, interactivo, a LCZ696 titulado hasta 200 mg dos veces al día, o valsartan titulado a dosis hasta 160 mg dos veces al día, siendo tratados durante 36 semanas. Los investigadores y participantes no conocían el tratamiento asignado. El punto final primario era el cambio en el NTproBNP, un marcador de tensión de pared de ventrículo izquierdo, desde el momento basal hasta las 12 semanas; el análisis incluyó todos los pacientes aleatorizados que tuvieron una valoración basal y al menos una postbasal. El ensayo se registró en el Clinicaltrilas.gov con el número NCT00887588.

Resultados:  149 pacientes fueron aleatorizados a LZC696 y 152 al valsartan; 134 del grupo LZC696 y 132 en el grupo valsartan fueron incluidos en el análisis del objetivo primario. Se observó una reducción significativa del NT-proBNP a las 12 semanas en el grupo LZC696 en comparación con el grupo valsartan (LZC696: basal, 783 pg/mL (IC 95% 670-914), a las 12 semanas, 605 pg/mL (512-714), valsartan: basal, 862 pg/mL (733-1012), 12 semanas, 835 (710-981); razón LZC696/valsartan 0,77, IC 95% 0,64-0,92; p=0,005). El LZC696 fue bien tolerado con efectos adversos similares a los del valsartan: 22 pacientes (15%) en el grupo LZC696 y 30 (20%) en el grupo valsartan presentaron uno o más efectos adversos serios.

Interpretación: En los pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección preservada, el LZC696 produjo una mayor reducción del NT-proBNP que el valsartan a las 12 semanas y fue bien tolerado. Si estos efectos pueden ser trasladados en una mejoría en resultados de salud necesita ser valorado de forma prospectiva,

Comentario:

El LCZ696 es el primer fármaco de la clase de los inhibidores del receptor de la angiotensina,  que a su vez enlentece la degradación de los péptidos natriuréticos vía su mitad AHU377 (inhibidor de la neprilisina). Esta inhibición de los péptidos natriuréticos endógenos liberados por la aurícula (péptido natriurético atrial) o por los ventrículos (BNP). El omalaprilato fue la primera molécula que bloqueaba simultáneamente el sistema renina-angiotensina ( inhibidor de la ECA) y la degradación de los péptidos natriuréticos (inhibidor de la endopeptidasa neutral). Se mostró una excelente eficacia como antihipertensivo, pero no se comercializó por presentar un elevado riesgo de edema angioneurótico: Al bloquear ambos sistemas ( ambos participan en la degradación de las bradiquininas) se produce un acúmulo de bradiquininas que traía consigo, al menos en parte, el aumento del riesgo de angio-edema. Hace 2 años se publicaron  (Ruilope et al, Lancet 2010;375:1255-66) los resultados de un ensayo clínico  en 1328 pacientes con hipertensión arterial ligera moderada, asignados de forma aleatoria y doble ciego  a tratamiento durante 8 semanas con LCZ696, valsartan, AHU377 o placebo, y se observó que en comparación con valsartan, el bloqueo dual con LZC696 proporcionó un reducción complementaria de la presión arterial, siendo dicho fármacos bien tolerado, no observándose casos de angio-edema.

La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada se asocia a una importante morbilidad y mortalidad, y hasta la fecha no disponemos de fármacos que hayan demostrado una mejoría en resultados clínicos. El PARAMOUNT, estudio comentado en esta sección, es un ensayo clínico  fase 2, controlado, a doble ciego, llevado a cabo en pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA II-III, con fracción de eyección conservada, con asignación aleatoria a valsartan (n=152) o LCZ696( n=149). Se observó una reducción significativa del NT-proBNP a las 12 semanas de tratamiento en el grupo LCZ696 en comparación con el grupo valsartan, siendo el fármaco bien tolerado, con efectos adversos similares al grupo asignado a valsartan. Este fármaco de acción dual ha mostrado una mayor reducción del NT-proBNP respecto al valsartan en este grupo de pacientes., lo que traduce un efecto favorable en esta patología. No obstante, falta mostrar si esto se traduce en una mejoría de la morbi-mortalidad, lo cual habrá de ser evaluado en futuros estudios.

Cita original:
Solomon SD, Zile M, Pieske B, Voors A, Shah A, Kraigher-Krainer E, Shi V et al for the Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fractTion (PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprilysin LCZ696 en la insuficiencia cardiaca congestiva con fracción de eyección conservada: un ensayo, controlado, aleatorio, a doble ciego, en fase 2. Lancet 2012;380:1387-95

Último modificado: 16 julio, 2017