Prevención de la microalbuminuria en diabetes tipo 2. Estudio ROADMAP.

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Rafael Marín 01/01/2011

Resumen:

El estudio ROADMAP (Randomized Olmesartán and Diabetes Microalbuminuria Prevention) analiza si el tratamiento con el ARA II olmesartán es capaz de prevenir o diferir la aparición de microalbuminuria en pacientes con diabetes  tipo 2 (DM-2) y normoalbuminuria. La microalbuminuria se definió por la presencia de un cociente albúmina / creatinina en orina > 35 mg/ en mujeres  y > 25 mg/g en varones.
    Se trata de  un estudio randomizado, doble ciego y multicéntrico. Se incluyeron 4.447 pacientes DM-2 que recibieron olmesartán (40 mg) o placebo. Edad media 58 años. Varones 46 %. PA basal 136/ 81 mmHg. Un tercio tenían enfermedad CV previa. Tiempo de seguimiento 3,2 años. Objetivo sobre la PA: valores < 130/80 mmHg.
El objetivo primario fue el tiempo trascurrido hasta la aparición de microalbuminuria. Los objetivos secundarios incluyeron una variable compuesta de morbi-mortalidad CV y eventos renales (disminución del filtrado glomerular, duplicación de la creatinina y enfermedad renal terminal).
    La PA se redujo más en el grupo de olmesartán (3,1/1,9 mmHg). El objetivo de PA < 130/80 mmHg se obtuvo el 80 % de los casos de olmesartán versus el 71 % con placebo. La PA final fue de 126/74 mmHg vs 129/76 mmHg.
    La microalbuminuria apareció en el 8,2 % de pacientes con olmesartán vs el 9,8 % con placebo. Con olmesartán el tiempo hasta que apareció la microalbuminuria (722 días versus 526 días con placebo) se incrementó un 23 % (HR 0,77, IC 95 % 0,63-0,94; p = 0,01). La prolongación de este tiempo se mantuvo tras los ajustes para diferencias en el nivel de PA.
En el grupo con olmesartán hubo menos eventos CV no mortales (p=0,37). Sin embargo, la proporción de eventos mortales de origen CV fue mayor (15 pacientes versus 3; p= 0,01) y esto ocurrió sobre todo a expensas del grupo de pacientes con enfermedad coronaria previa: 11 de 564 pacientes (2 %) con olmesartán versus 1 de 540 (1 %); p =0,002. El descenso del filtrado glomerular fue de 4,9 ml/min/1,73 m2 en el grupo de olmesartán versus 1 ml/min/1,73 m2 en el placebo (p< 0,01). La proporción de pacientes que duplicaron la creatinina (1 %) fue similar en ambos grupos.
Los efectos adversos fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron  olmesartán (11,4 5 vs 7,5 %; p< 0,001) y sobre todo se relacionaron con una mayor proporción de casos con hipotensión y mareos.
Los autores concluyen que olmesartán difiere el tiempo de aparición de la microalbuminuria en diabéticos tipo 2 normoalbuminúricos y llaman la atención sobre la mayor mortalidad en con este agente en el grupo de pacientes con cardiopatía isquémica previa.

Comentario:

La microalbuminuria es un marcador precoz de nefropatía diabética y de enfermedad CV. Los pacientes DM-2 que permanecen con normoalbuminuria  difieren la aparición de eventos renales y vasculares. En DM-2 normoalbuminúricos el estudio BENEDICT (Ruggenenti et al. NEJM 2004) ya demostró que un IECA como trandolapril  reducía un 53 % la proporción de casos que pasaban de normo a microalbuminuria. Hubo una diferencia importante con el ROADMAP, pues todos los pacientes eran hipertensos y tenían valores de PA basales (151/87 mmHg) y finales (139/81 mmHg) más altos. No hubo efectos adversos referidos a morbimortalidad CV
Los efectos a medio-largo plazo de la prevención de la microalbuminuria sobre los eventos renales más importantes (duplicación de la creatinina o enfermedad renal terminal) no es posible determinarlos, pues en ambos estudios el tiempo de seguimiento no sobrepasó los cuatro años. Es previsible que sean favorables pues el deterioro del filtrado glomerular es más rápido en diabéticos microalbuminúricos. En un 30-40 % de ellos se produce el progreso a macroalbuminuria (nefropatía diabética establecida), que ya es difícilmente reversible. Este breve tiempo de seguimiento es una de las limitaciones del estudio. También, que el mayor descenso de la PA en el grupo de olmesartán podría explicar su mayor efecto reductor de la albuminuria.
Los resultados de este trabajo, aunque la microalbuminuria sea una variable intermedia, deben ser contemplados con un razonable optimismo.
El hallazgo inesperado fue la aparición de una mayor mortalidad CV en el grupo de casos con olmesartán. La proporción aunque fue muy baja (6,9 x 1000 personas/año), es realmente sorprendente. Además, en otro pequeño estudio (ORIENT) de pacientes con nefropatía diabética establecida, la adición de olmesartán a otros antihipertensivos se asoció a una mortalidad CV más alta (10 casos vs 3 con placebo. Imai et al, Hypertens Res 2006). Los datos de ambos estudios han conducido a que la FDA tenga abierta todavía una investigación. Tras ocho meses de observación parece que los beneficios de su acción antihipertensiva  superan a los hipotéticos riesgos. El escaso número de eventos mortales descrito y el repetido reconocimiento en diferentes ensayos del poder cardio y renoprotector de otros ARA II hacen improbable que dichos riesgos sean reales.
Un análisis post-hoc del estudio permitió comprobar que el mayor número de muertes CV con olmesartán se produjo en pacientes con cardiopatía isquémica previa que estaban en el cuartil más bajo de PA sistólica (PAS) o en el cuartil más alto de descenso de la PAS durante el seguimiento. Al inicio del estudio no todos los pacientes tenían HTA (no se cita la prevalencia en este trabajo), pero todos recibieron una dosis alta de olmesartán y algunos refirieron hipotensión y mareos. Como ya se verificó en los estudios ONTARGET e INVEST existe una curva en J para la PAS en enfermos coronarios y una mayor mortalidad con valores < 130 mmHg. Esto podria explicar el aumento en el número de muertes sin poder descartar completamente un efecto directo del olmesartán.
En conclusión, el uso de olmesartán en pacientes con DM-2 se asocia con un efecto preventivo en la aparición de la nefropatía. La mayor mortalidad en pacientes coronarios obliga a ser prudente con su prescripción si no son hipertensos. Todavía no estamos seguros de la indicación del bloqueo del SRA en la prevención primaria de la nefropatía diabética.

Cita original:
Haller H, Ito S, Izzo JL Jr, Januszewicz A, Katayama S, Menne J et al. ROADMAP. Trial Investigators. Preemptive olmesartan for delay or prevention of microalbuminuria in diabetes. N Engl J Med 2011; 364: 907-17.

Último modificado: 16 julio, 2017