¿Es efectiva la terapéutica hipolipemiante en pacientes con enfermedad renal crónica? Resultados del estudio SHARP (Study of Heart and Renal Protection).

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Rafael Marín 01/01/2011

Resumen:

En pacientes sin enfermedad renal crónica (ERC) es un hecho bien conocido que la terapéutica con estatinas reduce la morbimortalidad por enfermedad CV sobre todo, de origen coronario. Sin embargo, este efecto favorable no ha podido ser demostrado en pacientes con ERC moderada o grave. El objetivo del presente estudio fue verificar  la eficacia y seguridad de la combinación simvastatina + ezetimibe en tales pacientes.
Se trata de un estudio randomizado, doble ciego que incluyó 9.270 pacientes con ERC (edad media 62 años, varones 63 %, diabéticos 23 %, valor medio de LDL-colesterol 107 mg/dl) que no tenían basalmente historia de enfermedad coronaria. Un total de 6.247 estaban fuera de diálisis y su distribución según el FG estimado (MDRD – ml/min/1,73 m2-) fue: el 38 % entre 30- 60; el 41 % entre 15 y 29 y el 20 % < 15. Además, un total de 3.023 pacientes estaban ya en diálisis periódica. Globalmente, un 46, 2 % de casos pertenecían al estadio 5.
Tras la randomización, un grupo (n= 4.650 casos) recibió simvastatina (S) 20 mg + ezetimibe (E) 10 mg y el otro (n= 4.620) placebo. Se pretendía reducir el LDL-colesterol  en 1 mmol/L (= 38,67 mg/dl) sin administrar una dosis alta de estatinas que en ERC pueden provocar más efectos adversos.
El objetivo primario fue una variable compuesta por: 1) Primer evento aterosclerótico primario que los autores definen como IAM no mortal o muerte de origen coronario; 2) Ictus no hemorrágico; 3) Cualquier tipo de revascularización arterial (coronaria, carotídea o de extremidades inferiores).
La duración de estudio fue de 4,9 años. Durante el seguimiento la ERC progresó y un tercio de los pacientes sin diálisis necesitó de esta técnica para sobrevivir.
En los pacientes adscritos a S + E el LDL colesterol se redujo en 0,85 mmol/L y la variable compuesta del objetivo primario en un 17 %: eventos con S+E 11,3% versus 13, 4% con placebo. RR 0,83, IC 95% 0,74-0,94; p=0,002.
Desglosando la variable compuesta en sus tres apartados se verificó que 1) E+S no redujo la mortalidad coronaria ni la proporción de IAM; 2) Hubo una significativa disminución del ictus isquémico (2,8 % vs 3,8 %. RR 0,75, P=0,01; 3) También de las revascularizaciones (6,1 % vs 7,6 %. RR 0,79. P=0,003), sobre todo coronarias.
          No hubo evidencia de heterogeneidad entre los pacientes con o sin diálisis, pero en el subgrupo que estaba en diálisis al inicio del estudio los resultados no fueron significativos (RR 0,90; IC 0,75-1,08).
          Con S+E no se verificó un descenso de la mortalidad CV ni de la mortalidad total. Tampoco se comprobó que dicha asociación fuese útil para diferir o prevenir la progresión de la ERC. No se observó un exceso de miopatía, alteración de pruebas hepáticas, ni de cáncer.
          Los autores concluyen que en una amplia proporción de pacientes con ERC avanzada, la reducción del LDL-colesterol con S20 + E10 se asocia con un descenso en la incidencia de eventos ateroscleróticos, sin efectos adversos.

Comentario:

Existe una relación directa y continua entre el grado de descenso de la función renal y la enfermedad CV. La ERC es un marcador independiente de patología CV. En los pacientes con ERC avanzada (FG estimado < 30 ml/min/1,73 m2) se ha comprobado que existe un aumento de rigidez de la pared arterial, con intensa calcificación de la misma y un incremento de la actividad simpática. El resultado es un daño estructural miocárdico que se traduce en una mayor proporción de arritmias, fallo cardiaco  y muerte súbita. La relación de esta patología, fundamentalmente la insuficiencia cardiaca, con el nivel de LDL-colesterol no es evidente. La hipercolesterolemia está ligada sobre todo con la enfermedad coronaria. Esta diferente fisiopatología podria explicar la ausencia de beneficios de las estatinas en dos estudios previos de enfermos en hemodiálisis,  AURORA (Fellström et al NEJM 2009) y 4D (Wanner et al NEJM 2005).
Tras el estudio SHARP se establece un concepto nuevo, la reducción del LDL-colesterol es también beneficiosa en pacientes con ERC, al menos para prevenir los eventos ateroscleróticos no mortales. Para explicar los diferentes resultados respecto al AURORA y el 4D puede invocarse que el SHARP es un estudio con un número de pacientes mucho mayor, con un grado de ERC menos avanzado y con una mayor proporción de objetivos sobre cardiopatía isquémica.
Las limitaciones del estudio son importantes: 1) Hubo un porcentaje no pequeño de ausencia de cumplimiento y también de entrecruzamientos con el tratamiento. Sólo 2/3 de los pacientes estaba recibiendo estatinas al final del estudio, mientras que sí las recibía un 14 % del grupo placebo. 2) Quizá el planteamiento del objetivo primario no fue idóneo. La muerte de origen coronario representó sólo el 24 % de las muertes de origen CV y el 8% de la mortalidad global. Esto puede explicar la ausencia de un efecto favorable sobre el objetivo más importante en este tipo de estudios, la mortalidad. 3) Es probable que dosis de atorvastatina de 20-40 mg/día o de rosuvastatatina de 10 mg/día sean  tan efectivas y seguras como la asociación de S20 +E10. La monoterapia hipolipemiante puede ser razonable en pacientes habitualmente con polifarmacia. 4) Es llamativo el nulo efecto que tuvo la asociación sobre la progresión de la ERC, variable preespecificada, aunque que no formaba parte del objetivo principal.
S20 + E10 es un tratamiento eficaz en pacientes con ERC avanzada incluidos aquellos que progresan a ERC terminal. Pero la recomendación de su prescripción en los casos que ya están en diálisis no puede establecerse de forma clara por este estudio. La buena noticia de la efectividad de una combinación de hipolipemiantes en ERC avanzada debe ser confirmada con estudios adicionales que tengan objetivos mejor perfilados y quizá, otras estrategias terapéuticas. Un metaanálisis que incluya los pacientes de los estudios AURORA, 4D y los pacientes en diálisis del SHARP podría ser útil para verificar la eficacia de las estatinas en diálisis

Cita original:
Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, et al, on behalf of the SHARP Investigators. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377: 2181-92

Último modificado: 16 julio, 2017