ARA II y cáncer

Escrito por| Artículos recientes

Rafael Marín 01/01/2011

Resumen:

Experimentalmente se ha demostrado que el sistema renina angiotensina (SRA)  y particularmente los receptores AT1 y AT2 intervienen en la regulación de la proliferación celular, la angiogénesis y la progresión tumoral. Un metaanálisis reciente sugirió que los antagonistas de los receptores de la angiotensina-II (ARA II) podían incrementar el riesgo de cáncer (Sipahi et al. Lancet Oncol 2010).
El objetivo del presente trabajo fue verificar la incidencia de cáncer en quince ensayos con ARA II que incluían un total de 138.769 participantes: tres con telmisartán, n= 51.878; tres con irbesartán, n =14.859; cuatro con valsartán, n = 44.264; cuatro con candesartán, n= 18.566 y uno con losartán, n= 9.193.
El número de pacientes incluidos en los citados estudios variaba entre los 781 del TROPHY y los 26.620 del ONTARGET. La edad media estaba en torno a los 55 años. El tiempo de seguimiento osciló entre los 23 meses del ValHeFT y los 60 meses del NAVIGATOR.
En cinco estudios (n= 42.403) los ARA II fueron comparados con los IECA. Y en 11 (n= 63.313), con controles sin IECA.
En 7 estudios (n=47.020) se comparó ARA II + IECA vs IECA sólo y en otros 2 trabajos ARA II + IECA vs ARA II sólo.
Globalmente, no se verificó un exceso de cáncer en los pacientes adscritos a ARA II. La incidencia fue del 6,16 % vs el 6,31 % en los que no recibieron ARA II (HR 1.00, IC 95 % 0,95-1,04).
Tampoco se observó una mayor prevalencia con la combinación de ARA II + IECA vs IECA sólo (HR 1,01; IC 0,94-1,10). Ni con ARA II + IECA vs ARA II sólo (HR 1,02; IC 0,91-1,13). Tampoco con ARA II en monoterapia vs IECA en monoterapia (HR1,06; IC 0,97-1,16), ni con ARA II vs controles sin IECA (HR 0,97 (IC 0,91-1,04).
En los pacientes que recibieron ARA II no se verificó un exceso de cáncer de pulmón, próstata o mama. Tampoco un exceso de muertes por cáncer.
Los autores concluyen que no hay un incremento de cáncer ligado a la prescripción de ARA II comparado con controles de otros agentes antihipertensivos.

Comentario:

          En el último año dos amplios metaanálisis han estudiado la relación entre el bloqueo del SRA con ARA II y el posible aumento en la incidencia de cáncer. Previamente, se admitía su posible efecto preventivo sobre la aparición de neoplasias pues la angiotensina II estimula la neovascularización y podría actuar como un factor de crecimiento tumoral. El metaanálisis de Sipahi et al ya citado se planteó porque en el estudio CHARM (Lancet 2003) se encontró una inesperada mayor incidencia de cáncer en los pacientes adscritos a candesartán. Sipahi verificó un pequeño pero significativo incremento del 8% en los pacientes con ARA II. En tres de los estudios incluidos en su metaanálisis (ONTARGET, TRASCEND y LIFE), la aparición de cáncer era una  variable preespecificada y esto confería una mayor consistencia a los resultados. Sin embargo la mayoría de los resultados se obtuvieron a partir de datos preliminares proporcionados por la FDA. Los autores aceptaron estos hallazgos con cautela porque se trataba de un estudio post hoc realizado sobre variable secundarias.
          Este mismo año  Bangalore et al (Lancet Oncol 2011) estudian en un metaanálisis mucho más extenso (n = 324.168 participantes) y dotado de un complicado sustrato estadístico la  incidencia de cáncer con los distintos antihipertensivos. Ni con los ARA II, ni con ningún otro grupo de agentes antihipertensivos se pudo comprobar un aumento en dicha incidencia. Sin embargo, si se observó una mayor incidencia con la combinación de ARA II e IECA (estudios ONTARGET y CHARM añadido): OR 1,14; IC 95 % 1,04-1,24. P = 0,004.
          Estos datos provocaron una cierta alarma en la opinión pública sanitaria. Por esta razón un grupo muy importante de científicos relacionados con la hipertensión y el riesgo CV decidieron abordar el tema con mayor profundidad. Incluyeron todos los estudios de ARA II relacionados con HTA y/o riesgo CV.     
Esto permitió añadir 75.000 pacientes más que el metaanálisis de Sipahi et al Además, se obtuvo una información  más precisa de los pacientes mediante el contacto directo con los investigadores de cada ensayo y la inclusión del grado de adherencia al tratamiento (70 % o mayor).También, en los casos de los ensayos ONTARGET, TRASCEND y PRoFESS (más de 51.000 participantes) se obtuvo una información individualizada suplementaria que reevaluó el diagnóstico de cáncer mediante criterios diagnósticos (de imagen e histológicos) preespecificados. Pudo comprobarse, por ejemplo en el DIRECT, que los pacientes adscritos a candesartán tenían vs controles (prevalencia de cancer) una HR de 1,69 (IC 1,06-2,71), mientras que en el VALUE los casos adscritos a valsartán tenían vs controles una OR de 0,84 (OR 0,75-0,93). En las combinaciones de ARA II + IECA el estudio ONTARGET hubo una mayor incidencia de cáncer, con significación en el límite (OR 1,12; IC 1,00-1,26). Sin embargo en el VALIANT hubo una reducción del riesgo (OR 0,69; IC 0,49-0,96). Como resumen, la consideración global de todos los datos descartó una relación positiva de los ARA II o cualquiera de sus combinaciones.
          Los resultados del estudio aquí analizado están soportados en datos más sólidos y parecen, alejar las dudas sobre una relación directa entre ARA II  y cáncer. Sin embargo este análisis tiene una limitación muy importante y es el escaso tiempo de utilización de los ARA II en los ensayos. Las sustancias con poder carcinogenético (tabaco, radiación, asbestos etc.) necesitan un dilatado tiempo de exposición para ejercer su efecto. Habitualmente más de 10 años. Ningún estudio con ARA II tuvo una duración superior a los 5 años. Por tanto el tema puede ser planteado de nuevo en el futuro. Lo deseable es que se hiciese con ensayos randomizados y con diseño específico, circunstancia que parece difícil en pacientes con riesgo CV.
          La conclusión es que el beneficio de ARA II en pacientes con HTA, diabetes, enfermedad CV o insuficiencia cardiaca sigue siendo evidente y no está ensombrecida por una mayor incidencia de cáncer.

Cita original:
The ARB trialists Collaboration. Effects of telmisartan, valsartan, candesartan and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138.769 individuals. J Hypertens 2011; 29: 623-36.

Último modificado: 16 julio, 2017