Antagonistas de la vitamina K ¿El fin de una era?

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Rafael Marín 01/01/2011

Resumen:

    Hace tiempo que la comunidad científica investiga agentes de similar eficacia que los antagonistas de la vitamina K,  pero de manejo más cómodo.
    Ya hace 2 años Connolly et al demostraron en 18.113 pacientes con fibrilación auricular (FA) que el Dabigatrán (150 mg x 12 h), un anticoagulante oral inhibidor directo de la trombina, versus warfarina, se asociaba con un riesgo inferior de ictus y con una proporción similar de eventos hemorrágicos graves (Estudio RE-LY. NEJM 2009; 361: 1139-51). Con dosis de 110 mg x 12 h  la proporción de ictus fue similar y la de hemorragia grave inferior.
    En el mes de septiembre 2011, dos publicaciones consecutivas en NEJM refuerzan el posible abandono en el futuro, de los antagonistas de la vitamina K, al menos en pacientes con FA no valvular.
    Patel et al (Estudio ROCKET AF), estudiaron (ensayo doble ciego) en 14.264 pacientes con FA si Rivaroxabán (20 mg/dia), un inhibidor directo del factor Xa, no era inferior a  warfarina en el objetivo primario de prevenir ictus o embolismo sistémico. Dicho objetivo se verificó en 188 pacientes con Rivaroxabán (1,7 % por año) y en 241 con warfarina (2,2 %) (HR 0,79. IC 0,66-0,96; p <0,001 para no inferioridad). No hubo significación estadística para superioridad (P = 0,12).  El porcentaje global de episodios hemorrágicos fue similar en ambos grupos, pero la proporción de hemorragias intracraneales (0,5 % vs 0,7 %; p =0,02) y de hemorragias mortales (0,2 % vs 0,5 %; p =0,003) fue inferior en el grupo con Rivaroxabán.
    Apixabán,  es también un inhibidor directo del factor Xa. Connolly et al ya demostraron que este agente comparado con aspirina reducía en un 55 % el riesgo de ictus en pacientes con FA que no eran candidatos a recibir antagonistas de la vitamina K (NEJM 2011; 364: 806-17).
    En el estudio ARISTOTLE 18.201 pacientes con FA no valvular fueron randomizados en forma doble ciego a recibir 5 mg x 12 h de apixabán vs warfarina (INR 2.0 – 3.0) con el objetivo primario de prevenir ictus isquémico o hemorrágico en un test de no inferioridad y con los objetivos secundarios de demostrar superioridad y disminuir la proporción de hemorragia grave o muerte de cualquier causa. Tras un seguimiento de 1,8 años, el objetivo primario se cumplió en el 1,27 %/ año del grupo con Apixaban vs 1,60 % /año en el grupo con warfarina (HR 0,79. IC 95% 0,66-0,95. P < 0,001 para no inferioridad. P = 0,01 para superioridad). La tasa de ictus hemorrágico fue de 0,24 vs 0,47 % / año. (P< 0,001) y la de ictus isquémico o de etiología incierta de de 0,97 vs 1,05 % / año (p= 0,42). La proporción de hemorragias graves fue inferior con apixabán (2,13 % vs 3,09 %; p < 0,001) y la mortalidad global fue de 3,52 % vs 3,94 %; p= 0,04.
Los autores concluían que apixabán vs warfarina reducía los episodios de ictus o de embolismo sistémico y que causaba menos incidentes hemorrágicos y menos muertes.

Comentario:

    En los últimos 50 años los anticoagulante orales antagonistas de la vitamina K, acenocumarol (de uso preferente en nuestro país) y warfarina, han sido fármacos decisivos para reducir el riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes con FA. A pesar de su eficacia tienen importantes limitaciones derivadas de sus interacciones con diversos fármacos y alimentos. También, por la necesidad de realizar frecuentes monitorizaciones para ajustar la dosis. La seguridad y efectividad de acenocumarol y warfarina dependen del mantenimiento del INR dentro del rango terapéutico. Si es alto hay un riesgo de eventos hemorrágicos y si es bajo, de embolismos. En la práctica clínica al menos un tercio de los pacientes están fuera del rango terapéutico. La irrupción de nuevos anticoagulantes orales que no necesitan controles analíticos debe ser recibida con esperanza.
    ¿Existen diferencias importantes entre los tres fármacos descritos? Los tres obtienen en relación a la warfarina un resultado similar, el mayor descenso de ACV y embolismos sistémicos. Además, muestran un perfil de seguridad mejor que la warfarina pues todos disminuyen la proporción de hemorragias graves. Apixabán precisa menos ajustes en ancianos con filtrado glomerular reducido.
    A pesar de estas similitudes es posible encontrar diferencias entre los tres estudios. 1) En el estudio con dabigatrán el diseño no fue doble-ciego. 2) Los pacientes adscritos a rivaroxabán tenían, basalmente, un riesgo CV más elevado que el de los otros dos estudios. 3) La proporción de casos que tuvieron un INR en rango terapéutico (2.0 – 3.0) no fue igual: 64 % con dabigatrán, 62 % con apixabán y sólo 55 % con ribaroxabán (en un análisis posterior de la FDA acerca del estudio ROCKET AF se expresa la preocupación que suscita este hecho (Fleming & Emerson. NEJM 2011; 365: 1557-9). 4) En los tres ensayos se registró una disminución de la mortalidad global pero sólo fue significativa con apixabán. No obstante, con los datos conocidos no es posible realizar análisis comparativos fiables.
    La cuestión fundamental es si los nuevos anticoagulantes están en condiciones de sustituir a acenocumarol o warfarina en todos los casos con indicación de anticoagulación. Desde luego, evitar la necesidad de los controles analíticos es una enorme ventaja. Disminuirá sensiblemente la sobrecarga asistencial en los servicios de hematología y obviará el traslado a los centros sanitarios de pacientes que en muchos casos son ancianos con movilidad reducida y que a veces no son anticoagulados por esta razón. No obstante, el precio actual los nuevos anticoagulantes es muy alto y no está claro si la relación coste–beneficio es favorable. Algunos estudios aportan los primeros indicios de que pueden serlo (Freeman et al. Ann Intern Med 2011). Parece aconsejable una importante reducción de su coste, tanto por los tiempos difíciles que corren como porque la población diana es muy numerosa.
    Una de las razones que se señalan como desfavorables para los agentes nuevos es que todavía no se dispone de fármacos antídotos que puedan revertir rápidamente su efecto en casos de hemorragia grave o necesidad de cirugía urgente. Además, su tiempo de acción tan corto puede suponer un riesgo de tromboembolismo en pacientes con adherencia no estricta. Quizá no sea razonable realizar cambios en los que ya llevan mucho tiempo con buena adaptación a acenocumarol o warfarina.
    En resumen, es necesario conocer los resultados de más estudios y que incluyan otras indicaciones distintas a la FA no valvular. También, conocer mejor las posibles interacciones farmacológicas  y verificar la seguridad con tiempos de observación más dilatados. Entretanto, la simplicidad de su uso es muy atractiva y parecen destinados a sustituir en el futuro a los anticoagulantes clásicos. Antes, será necesario reducir muy sensiblemente su precio.

Cita original:
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W et al for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-91.
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M et al for the. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-92

Último modificado: 16 julio, 2017