Prediabetes. Prevención de la enfermedad cardiovascular y de la progresión a diabetes. Estudio NAVIGATOR.

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Rafael Marín 01/01/2010

Resumen:

El estudio NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartán in Impaired Glucosa Tolerance Outcomes Research) plantea, en un ensayo de diseño factorial 2 x 2, si una metiglinida (nateglinida 60 mg/8 h) vs placebo y si un ARA II (valsartán 160 mg/24 h en toma única) vs placebo, añadidos a cambios en el estilo de vida, son capaces de prevenir la diabetes de nueva aparición y la enfermedad cardiovascular. Los cambios propuestos en el estilo de vida fueron, reducción de un 5 % del peso, disminución de grasas totales y saturadas y 150’ de ejercicio físico semanal.
            El ensayo se llevo a cabo en 9.306 pacientes con intolerancia a la glucosa (ITG) definida por una glucemia basal ≥ 95 mg/dl y < 126 mg/dl y una cifra de glucemia a las 2 horas de una sobrecarga con 75 g de glucosa oral ≥ 140 y 55 años o una enfermedad CV previa si eran > de 50 años.
El seguimiento para verificar aparición de diabetes se prolongó 5 años y hasta 6,5 años para comprobar el estado vital.
            El objetivo principal fue una variable compuesta por: a) diabetes incidente y b) presencia de patología CV que comprendía, mortalidad CV, IAM e ictus no mortales, hospitalización por insuficiencia cardiaca o por angina inestable y revascularización arterial.
            La edad media fue de 64 años (49 % varones). Un 24 % de los casos incluidos tenía enfermedad CV previa (sobre todo cardiopatía isquémica) y un 99 % algún factor de riesgo CV asociado, sobre todo HTA que la presentaban el 78 %. Tenían hiperlipemia el 44 %. El IMC medio fue de 30,5 kg/m2.
            La PA basal en el estudio con valsartán fue, como media, de 139,5/ 82,5 mmHg y similar en el grupo con placebo. Tras el seguimiento la reducción de la PA con valsartán fue mayor (2,8/1,4 mmHg, p < 0,001 para ambos valores).
            Con nateglinida la incidencia acumulativa de diabetes vs placebo fue del 36 % y 34 % respectivamente (HR 1,07; IC 1,00-1,15. P=0,05). Con valsartán los datos fueron 33,1 % vs 36,8 % (HR 0,86; IC 0,80-0,92. P < 0,001).
            Ni con valsartán, ni con nateglinida se redujo, evolutivamente, la incidencia de  patología CV. Con valsartán vs placebo los resultados fueron 14,5 % vs 14,8 % (p=0,43) y con nateglinida vs placebo 7,9 vs 8,3 % (p =0,43).
            Los autores concluyen que en pacientes con ITG y riesgo CV elevado ni el valsartán, ni la nateglinida previenen la morbimortalidad CV. El valsartán produce una ligera pero significativa reducción en la incidencia de diabetes.

Comentario:

Los pacientes con intolerancia a la glucosa tienen un riesgo incrementado para la aparición, a medio-largo plazo, de diabetes y  patología CV. Estudios previos han mostrado que cambios en el estilo de vida pueden prevenir hasta en un 58 % de los casos la presencia de diabetes (Tuomilehto et al (NEJM 2001). También se consiguió una prevención significativa con intervenciones farmacológicas diversas: acarbosa (reducción de un 25 %), metformina (31 %) y rosiglitazona (62 %). Con acarbosa, incluso disminuyó el riesgo de infarto de miocardio (estudio STOP-NIDDM, Chiasson et al JAMA 2003).
           Los valores de glucemia basal mantiene una relación con el riesgo CV, pero esta relación es mucho más intensa con los niveles de glucosa postprandial. La nateglinida aumenta a corto plazo la síntesis de insulina y podría prevenir los picos de glucemia tras la ingesta y de este modo prevenir las complicaciones CV. Por esta razón se planteó el estudio con este fármaco.
          Varios estudios han demostrado que el bloqueo del sistema renina angiotensina (SRA) en pacientes hipertensos o con patología vascular disminuye la morbimortalidad CV y puede prevenir la aparición de diabetes. En la mayor parte de dichos estudios la incidencia de diabetes no fue un objetivo principal. Sólo en el estudio DREAM (NEJM 2006) se planteó el tema de modo directo y se comprobó que aunque el ramipril aumentaba la regresión a normoglicemia (eran pacientes con ITG) no reducía la incidencia de diabetes ni  la mortalidad.
          En su conjunto los resultados del estudio NAVIGATOR pueden considerarse francamente negativos, sobre todo porque no se produjo prevención de la morbimortalidad CV y también porque la reducción en la aparición de diabetes conseguida con valsartán fue pequeña en comparación con estudio previos. No obstante, hay que consignar que en dichos estudios no se indicaron cambios en el estilo de vida como tratamiento de base y no en todos había ITG.
         Algunos defectos en el seguimiento podrían explicar la ausencia de efectos favorables de valsartán sobre la patología CV, bien demostrados en otros estudios como el VALUE. Hasta un 24 % de pacientes del grupo placebo recibieron IECA o ARA II y un 34 % del grupo valsartán mostró falta de adherencia a la  medicación en el periodo final del estudio. Quizá, el riesgo vascular fue inferior al de otros ensayos pues sólo una minoría tenia  enfermedad CV previa, la PA estuvo relativamente bien controlada y, además, al igual que en otros estudios recientes una elevado número de casos recibían, otras medicaciones cardioprotectoras que pudieron influir  de un modo favorable e independiente del bloqueo del SRA. La aplicación estricta de las medidas no farmacológicas también pudo tener una influencia importante.
      Sin embargo, llama la atención que al igual que lo observado en el estudio ONTARGET y ACCORD la mayor reducción de la PA no se asoció con un mayor beneficio CV. A lo largo de todo el estudio la PA sistólica del grupo valsartán, fue 3-5 mmHg inferior al del grupo placebo, siendo la PA final de aproximadamente 132/77 vs 135/78 mmHg respectivamente. Tampoco aquí se comprobó la consideración clásica de que a mayor descenso de la PA sistolica mayor disminución del riego de enfermedad CV.
      En definitiva, el cambio en el estilo de vida sigue siendo, probablemente, la mejor opción terapéutica para prevenir la diabetes en pacientes con intolerancia hidrocarbonada y riesgo vascular elevado.

Cita original:
The NAVIGATOR study Group. Effect of valsartán on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362:1477-90.
The NAVIGATOR study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362:1463-76.

Último modificado: 16 julio, 2017