El bloqueo del SRA no es efectivo en la prevención primaria de la nefropatía diabética

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Rafael Marín 01/01/2009

Resumen:

            La eficacia de los IECA y ARA II en el tratamiento de la nefropatía diabética incipiente (prevención secundaria) o establecida (prevención terciaria) está sustentada en numerosos estudios y avalada por las diferentes Guías Internacionales. Sin embargo, el posible efecto preventivo de estos agentes en pacientes diabéticos normotensos y normoalbuminúricos no está bien determinado.
Se acaban de publicar dos estudios que analizan este problema. El más importante es el de Mauer et al porque se sustenta en los datos proporcionados por una biopsia renal basal y repetida tras 5 años de seguimiento. Se analizan 285 diabéticos tipo 1 (DM-1) con PA normal, albuminuria 90 ml/min/1,73 m2 para verificar la efectividad de una terapéutica con losartán (100 mg/d), enalapril (20 mg/d) o placebo sobre el volumen de expansión mesangial en el tejido renal . También, el efecto preventivo sobre la retinopatía. Evolutivamente, la progresión de las alteraciones mesangiales fue similar en los tres grupos. La aparición de microalbuminuria (objetivo secundario) ocurrió en el 6 % de los pacientes con placebo versus el 4 % de los que recibieron enalapril. Sin embargo fue más alta (17 %; p=0,01) con losartán. El descenso del FGe fue similar en los tres grupos. Por otro lado, tanto enalapril (65 %) como losartán (70 %) redujeron (vs placebo) significativamente la aparición de retinopatía.
Los autores concluyen que el tratamiento precoz con bloqueantes del SRA no previene la aparición de la nefropatía diabética, pero si es efectiva en la prevención de la retinopatía.
El otro trabajo es un análisis secundario del estudio DIRECT que examinó, tras un seguimiento de 4,7 años, la eficacia de candesartán en la prevención de retinopatía diabética (Lancet 2008). Aquí, Bilous et al, investigan la efectividad de candesartán (32 mg) para prevenir la aparición de microalbuminuria (variable secundaria preespecificada). Un total de 3.326 pacientes tenían DM-1 y 1.905 DM-2. Todos eran normoalbuminúricos. Los DM-1 eran normotensos y los DM-2 eran normotensos o hipertensos tratados. El riesgo vascular asociado a la diabetes era bajo. Se comprobó que el candesartán no tuvo efecto preventivo en ningún tipo de diabetes. El RR global fue de 0,95 (IC 95 %0,78-1,16; p= 0,60).
Los autores concluyen que candesartán a la dosis de 32 mg/d no previene la aparición de microalbuminuria en pacientes DM-1 ó DM-2, la mayoría de ellos normotensos.

Comentario:

La evolución de la nefropatía diabética (30-40 % de pacientes con DM) se muestra como un continuum que se inicia en fases muy precoces con alteraciones mesangiales sólo detectables si se realiza una biopsia renal. Estas alteraciones histológicas no necesariamente se asocian con signos clínicos reconocibles. Se siguen, tras un periodo variable (5-15 años) por la aparición de microalbuminuria (nefropatía incipiente) y más tarde macroalbuminuria, HTA e insuficiencia renal progresiva (nefropatía establecida). En DM-2 algunos estudios previos (MICRO-HOPE, ADVANCVE) habían mostrado en análisis secundarios que los IECA podían prevenir el deterioro microalbuminúrico. Sólo en el estudio BENEDICT (Ruggenenti et al, NEJM 2004) la aparición de microalbuminuria se examinó como objetivo primario y se comprobó que el IECA trandolapril era efectivo. Por ser un solo estudio, la utilización de IECA en la prevención primaria de la diabetes no ha sido admitida en las Guías Internacionales. Los resultados de los dos estudios ahora comentados parecen establecer una conclusión firme: el bloqueo del sistema renina-angiotensina no debe proponerse en la prevención primaria de la nefropatía diabética.
El estudio de Mauer et al (Renin Angiotensin System Study –RASS-) tiene un gran interés, pues por primera vez se analiza la prevención de la afectación renal desde la perspectiva de un soporte histológico. Los pacientes incluidos ya tenían, basalmente, un discreto aumento en su volumen mesangial. Es decir ya tenían parámetros estructurales de nefropatía diabética. La progresión de estas lesiones es la variable que guarda una relación más estrecha con el descenso del FG en diabéticos (Mauer et al. J Clin Invest 1984). Aquí se comprueba que ni enalapril, ni losartán fueron útiles para diferir la progresión de los cambios morfológicos o de la disminución de la función renal. El hallazgo de que losartán incrementase el grado de albuminuria es tan inesperado como inexplicable pero obliga a mostrar alguna cautela. No hay estudios previos que hayan mostrado superioridad de los IECA sobre los ARA II. En el estudio DIRECT, con muchos más pacientes, no se comprobó que con candesartán se incrementase la excreción urinaria de albúmina.
¿Cómo explicar las diferencias entre estos dos estudios y los previos? Los pacientes incluidos en los estudios MICRO-HOPE y ADVANCE tenían un mayor riesgo vascular. La microalbuminuria puede estar ligada a la presencia concomitante de otros factores de riesgo como HTA, obesidad o patología CV previs. Es posible que en los pacientes del RASS y el DIRECT, con muy bajo riesgo vascular, la activación del SRA fuese menor y que por esta razón su bloqueo no obtuviera beneficio. No obstante, no debe olvidarse que la microalbuminuria es una variable intermedia y que los eventos renales importantes deben medirse con parámetros que hagan referencia al deterioro grave de la función renal (duplicación de la creatinina sérica, llegada a diálisis etc.). La ausencia de correlación entre cambios en la microalbuminuria y el descenso de la función renal ya ha sido descrito en estudios previos (Jerums et al, Am J Nephrol 2008).
En resumen, en la prevención de la enfermedad renal no siempre es efectivo el bloqueo del SRA. A los hallazgos negativos de los estudios  ONTARGET y TRASCEND (Mann et al. Ann Intern Med 2009) en pacientes con riesgo CV muy alto, se añade ahora la ausencia de beneficio en pacientes diabéticos con bajo riesgo vascular y fases muy precoces de la nefropatía.

Cita original:
Mauer M, Zinnman B, Gardiner R, Suissa S, Sinaiko A, Strand T et al. Renal an retinal effects of enalapril and losartan in type 1 diabetes. N Engl J Med 2009 361: 40-51.
Bilous R, Chaturvedi N, Katrin-Sjolie A, Fuller J, Klein R, Orchard T, et al. Effect of candesartan on microalbuminuria and albumin excretion rate in diabetes. Ann Intern Med 2009; 151: 11-20.

Último modificado: 16 julio, 2017