Prevención secundaria en el ictus isquémico. Resultados del estudio PRoFESS.

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Rafael Marín 01/01/2008

Resumen:

Es un hecho bien reconocido que la reducción persistente de la PA disminuye el riesgo de ictus recurrente. Por otra parte, varios ensayos han demostrado que el bloqueo del sistema renina-angiotensina (SRA) con IECA o ARA II desciende la proporción de eventos CV, incluido el ictus,  en pacientes de alto riesgo. No está demostrado si el efecto de dichos fármacos también se produciría si se prescribieran inmediatamente después del episodio de ictus.
            La indicación de antiagregantes tras haber padecido un ictus isquémico está incluida en todas las guías terapéuticas. En el presente ensayo se compara la eficacia de la asociación de ácido acetilsalicílico (AAS), a bajas dosis, con dipiridamol de liberación retardada frente a clopidogrel.
            Se trata de un ensayo multicéntrico que incluyó a 20.332 pacientes > 55 años que habían padecido un ictus isquémico en los 90 días previos. Se compararon los siguientes regímenes terapéuticos: telmisartán 80 mg/día versus placebo y AAS (25 mg x 12 h) + dipiridamol de liberación retardada (200 mg x 12 h) versus clopidogrel 75 mg/día. El objetivo primario fue la recurrencia del ictus y el objetivo secundario una variable compuesta de muerte CV, IAM e insuficiencia cardiaca. Además en el caso del telmisartán, diabetes de nueva aparición.
            La edad media de los pacientes fue de 66 años (64 % varones). Un 74 % eran hipertensos y un 28 % tenían diabetes. La PA inicial fue de 144/84 mmHg. El intervalo entre el episodio de ictus y la randomización fue de sólo 15 días. Durante el seguimiento, de 2,5 años, la PA con telmisartán (vs placebo) disminuyó 3,8/2,0 mmHg. Un 8,7 % de pacientes con telmisartán y un 9,2 % de pacientes con placebo tuvieron un segundo ictus (RR 0,95; IC 95 % 0,86 – 1,02, p = 0,23). Los eventos CV ocurrieron en el 13,5 % de pacientes con telmisartán vs 14,4 % con placebo (RR 0,94 IC 0,87 – 1,01; p= 0,11).Tampoco hubo diferencias en la aparición de diabetes de nuevo cuño. Los efectos secundarios fueron superiores con telmisartán sobre todo porque hubo más síntomas hipotensivos y mayor proporción de síncopes.
            Los autores concluyen que la terapéutica con telmisartán, iniciada precozmente tras un ictus isquémico, no disminuye la recurrencia del ictus ni la morbimortalidad CV.
            Entre los pacientes que recibieron AAS + dipiridamol vs clopidogrel se produjeron una similar proporción de ictus recurrentes (9 % vs 8,8 %) y de eventos CV. La proporción de complicaciones hemorrágicas mayores (incluido ACV hemorrágico)  fue más alta con la asociación. Los autores concluyen que ambos tratamientos muestran la misma efectividad para prevenir la recurrencia del ictus.

Comentario:

La HTA es el factor de riesgo más importante en la aparición del ictus. Tras el estudio PROGRESS (Lancet 2001) quedó demostrado que la asociación de un IECA (perindopril) + un diurético (indapamida) prevenía la recurrencia del ictus. En el estudio HOPE (NEJM 2000) ramipril previno la aparición de ictus en pacientes de alto riesgo y lo mismo se comprobó con losartán en el estudio LIFE (Lancet 2002) y años después en el estudio MOSES (Stroke 2005) con eprosartán. Tras estos trabajos el debate se estableció alrededor de si el bloqueo del SRA podría por si mismo justificar la prevención del ictus o si lo realmente importante era la mayor reducción de la PA que se consiguió en la mayor parte de los citados ensayos. La reciente Guía Europea de HTA 2007 se inclinó claramente por esta última hipótesis.
                           La originalidad del estudio PRoFESS  reside en la precocidad con que se inició el bloqueo del SRA con telmisartán. Hasta ahora los estudios sobre prevención secundaria se habían planteado meses o años después de haber padecido un ictus. Los resultados parecen contradecir las enseñanzas del estudio PROGRESS, sin embargo, es muy probable que algunas diferencias entre ambos ensayos puedan ser decisivas:
1) La más importante, en el PROGRESS la reducción de la PA fue mucho más alta (12,3/5,0 mmHg). La prevención claramente se relacionó con dicha reducción pues en los pacientes que sólo recibieron perindopril la disminución de la PA fue menor (4,9/2,8 mmHg) y tampoco hubo diferencias con el placebo.
2) La duración del estudio fue muy inferior (2,5 vs 4,5 años). De hecho en el PRoFESS las curvas de Kaplan-Meier sobre la recurrencia tendían a separarse a partir del segundo año. Desconocemos lo que hubiese ocurrido con una mayor duración.
3) En el grupo placebo hubo más pacientes recibiendo fármacos antihipertensivos, incluidos IECA, lo que puede justificar la escasa diferencia en la disminución de la PA
4) Algunos trabajos han demostrado que la reducción de la PA en las primeras semanas del ictus puede tener un efecto negativo sobre su evolución. No obstante, no hubo diferencias entre los grupos de pacientes que iniciaron más o menos precozmente el tratamiento.
                           En relación con los antiagregantes, de los resultados del estudio ESPRIT (Lancet 2007) parecía deducirse que la asociación de dos agentes antiplaquetarios con diferentes mecanismos de acción (AAS a dosis bajas y dipiridamol) era mas eficaz en la prevención del ictus. Sin embargo, los datos proporcionados por el presente estudio con un número de pacientes muy superior tampoco confirma dichas previsiones. Una editorial que acompaña al artículo (Kent & Thaler, NEJM 2008; 359: 1287-9) revisa todos los estudios publicados hasta ahora y construye en una especie de metaanálisis un escenario que incluye los resultados del PRoFESS. Su conclusión es que la aspirina, probablemente, sigue ganando la batalla sobre las denominadas “superaspirinas”: Además, es mucho más barata y tiene menor riesgo hemorrágico que su asociación con dipiridamol.
                           La conclusión de ambos trabajos con un gran número de pacientes y un tiempo de seguimiento más bien corto, deja las cosas como estaban. En la prevención del ictus lo más importante en relación con la PA es la magnitud de su descenso, que debería alcanzar en la mayoría los casos un valor < 130/80 mmHg. No está demostrado que tenga relación con el bloqueo del SRA. En cuanto a los fármacos antiagregantes, el AAS sigue reuniendo la más alta proporción de efectividad y tolerabilidad.

Cita original:
Yusuf S, Diener H-C, Sacco RL, Cotton D, Ôunpuu S Lawton WA et al, for the PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) Study Group. Telmisartán to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med 2008; 359: 1125-37
Sacco RL, Hans-Christoph Diener H-C, Yusuf S, Cotton D, Ôunpuu S Lawton WA et al, for the PRoFESS Study Group. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008; 359: 1138-51

Último modificado: 16 julio, 2017