Estudios comparativos de IECA versus ARA II: a) en el tratamiento de la HTA esencial; b) efecto antiproteinúrico en monoterapia o mediante la combinación de ambos

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Rafael Marín 01/01/2008

Resumen:

            En el primer nº de enero de 2008 la revista Annals of Internal Medicine publica dos metaanálisis en los que se comparan la efectividad y tolerabilidad de ambos grupos farmacológicos en las situaciones descritas.
            En relación con la HTA esencial selecciona 61 estudios clínicos de hipertensos esenciales con el criterio de que su duración fuese de al menos 12 semanas y que incluyesen al menos 20 pacientes. Entre los IECA enalapril (n= 30) y lisinopril (n=8) fueron los agentes con mayor nº de estudios. Entre los ARA II losartán (n=21) y candesartán (n=10). El efecto antihipertensivo a largo plazo fue similar con ambos grupos farmacológicos. No se observaron diferencias en morbimortalidad CV, hipertrofia de VI, progresión a diabetes, enfermedad renal o nivel de lípidos, aunque la mayoría de los trabajos tuvieron un tiempo de seguimiento muy corto. Los efectos secundarios con los IECA fueron más pronunciados por la presencia de tos, sin que en ningún otro parámetro de tolerabilidad se encontrarán diferencias. La conclusión de los autores es que los IECA y ARA II tiene una efectividad antihipertensiva similar.
            En relación con su capacidad antiproteinúrica se incluyen 49 ensayos randomizados de 6.181 pacientes con nefropatía diabética y no diabética, con albuminuria o proteinuria y que dispongan de datos basales y a los 3 ó 9 meses como media de seguimiento. IECA y ARA II redujeron la proteinuria en grado similar. La combinación de ARA II e IECA obtuvo descensos de la proteinuria de magnitud superior a la monoterapia con uno u otro fármaco. La OR de la combinación versus ARA II fue de 0,76 (IC 95 % 0,68-0,85) a los 3 meses y de 0,75 (IC 95 % 0,61-0,92) a los 9 meses. La OR de la combinación vs IECA fue respectivamente, de 0,78 (IC 0,72-0,84) y de 0,82 (0,67-1.01). En los estudios con combinaciones terapéuticas, la proporción de pacientes que tuvieron que suspender el seguimiento por efectos adversos fue considerablemente más elevada. Este hecho podría limitar su aplicabilidad en la práctica clínica habitual.

Comentario:

            IECA y ARA II son los fármacos antihipertensivos con mayor prescripción en la actualidad. En los albores de la publicación del estudio ONTARGET los dos metaanálisis aquí referidos sirven de punto de referencia para reconocer las evidencias disponibles sobre su beneficio.
            En HTA esencial se ha sugerido que los IECA tienen un efecto antihipertensivo más potente, pero los datos disponibles no confirman esta hipótesis. La tolerabilidad de ambos grupos farmacológicos es excelente pero los IECA tienen mayores tasas  de discontinuación por la tos. Debe señalarse que el metaanálisis tiene numerosas limitaciones derivadas de la marcada heterogeneidad de los trabajos incluidos y de la sustancial ausencia de datos en muchos estudios. En la mayoría, el nº de pacientes analizados fue pequeño y los seguimientos superiores a un año la excepción. No parece que este metaanálisis responda adecuadamente a las preguntas básicas: ¿Son igualmente efectivos IECA y ARA II? ¿Tienen efectos de protección vascular más allá de la reducción de las cifras de PA?  Sólo un estudio como el ONTARGET con diseño específico, alto número de pacientes (25.600) y un tiempo de seguimiento > de 5 años, podrá, probablemente, responder a estas cuestiones.
            Aunque sean variables intermedias, la proteinuria y la microalbuminuria son marcadores bien reconocidos y relacionados de forma directa y continua con el riesgo cardiovascular y la progresión de la enfermedad renal. El bloqueo del SRA con IECA o ARA II tiene efectos antiproteinúricos que son adicionales e independientes de su capacidad antihipertensiva. Sin embargo, no está plenamente demostrado que los ARA II sean agentes antiproteinúricos tan efectivos como los IECA. Tampoco esta completamente admitido que la combinación de ambos tenga un efecto antiproteinúrico más potente que la monoterapia a dosis máximas o que sea independiente del grado de reducción de la PA. También aquí, las limitaciones del metaanálisis comentado son importantes. Muchos de los estudios incluidos son pequeños y con corto periodo de seguimiento, de calidad discutible y apenas mencionan los efectos adversos. Se incluyen en el mismo análisis, nefropatías de etiología muy variada, con grados de insuficiencia renal diversos y con rangos de excreción urinaria de albúmina que van desde la microalbuminuria a la macroalbuminuria con proteinuria nefrótica.
            En el  análisis de las combinaciones excepto en el estudio COOPERATE (Nakao et al, Lancet 2003) la reducción de la PA obtenida con la monoterapia es sensiblemente inferior y esta circunstancia pone en tela de juicio su mayor efectividad. En relación con los IECA el bloqueo dual muestra una reducción que no alcanza el nivel significativo. Además, el porcentaje de pacientes que abandonan la terapia de combinación por efectos secundarios graves, es entre 3,8 (versus ARA II) y 5,5 (versus IECA) veces mayor. Aunque esta diferencia no es significativa pone en alerta la tolerabilidad de la combinación sobre todo en pacientes con insuficiencia renal donde el riesgo de hiperpotasemia es elevado. Phillips et al llaman la atención en un reciente estudio de pacientes (n= 17.737) con disfunción ventricular izquierda seguidos durante 2 años, que la combinación de IECA con ARA II se asocia con un marcado incremento de efectos adversos que incluyen deterioro de la función renal, hiperkaliemia e hipotensión sintomática (Arch Intern Med 2007; 167: 1930-6). Sólo el estudio CHARM ha demostrado una reducción de la mortalidad CV con candesartán añadido a un IECA (Pfeffer et al, Lancet 2003).
            El estudio ONTARGET puede ser útil para verificar la tolerabilidad de la combinación, pues 7.800 pacientes con alto riego CV han sido seguidos durante 5,5 años con una combinación de ramipril y telmisartán. Entre los objetivos secundarios de la valoración de esta combinación se incluye su efecto renoprotector.
            A la espera del citado estudio, las evidencias disponibles en la comparación de la efectividad y tolerabilidad de IECA vs ARA II son insuficientes. También lo son en lo relacionado con el efecto renoprotector y cardioprotector de la combinación de ambos grupos.

Cita original:
a) Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, Patel MR, Patel UD, Patwardhan MB et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann Intern Med 2008;148:16-29.

b) Kunz R, Friedrich C, Wolbers M, Mann JF. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med 2008;148:30-48

Último modificado: 16 julio, 2017