Datos comparativos sobre la efectividad de los ARA II, IECA o de su combinación en pacientes con riesgo cardiovascular elevado. Estudio ONTARGET.

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Rafael Marín 01/01/2008

Resumen:

            Es un hecho bien conocido que en pacientes con alto riesgo vascular los inhibidores de enzima convertidora (IECA) reducen la morbimortalidad cardiovascular. Sin embargo el efecto de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) en estos casos no está plenamente demostrado, ni tampoco el papel que puede jugar la combinación de ambos.
            Se incluyeron 25.620 pacientes que se randomizaron a tres brazos de tratamiento: uno (n= 8.576 pacientes) se asignó a ramipril 10 mg/día. Otro (n = 8.542) a 80 mg/día de telmisartán. Y el tercero  (n= 8.502) a recibir una combinación de ambos fármacos con las dosis antedichas.
            Los pacientes tenían edad avanzada (media 66,5 años), había predominio de varones  (73 %) y un 75 % padecía enfermedad coronaria. Un 21 % tenía historia previa de ictus y un 14 % de arteriopatía periférica. Eran diabéticos el 38 %, hipertensos el 69 % y un 13 % tenía microalbuminuria. Basalmente, una mayoría de pacientes estaba recibiendo medicación cardioprotectora: estatinas 62 %, betabloqueantes 57 % y antiagregantes plaquetarios 87 %. Además, Calcioantagonistas el 33 % y diuréticos el 28 %.
            La variable principal compuesta fue muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio, ictus y hospitalización por fallo cardiaco.
            La media de PA al comienzo del estudio fue de 141,8/82,1 mmHg y tras un periodo medio de seguimiento de 56 meses, dicha PA fue, en relación a ramipril, 0,9/0,6 mmHg inferior con telmisartan y 2,4/1,4 mmHg más baja con la combinación. La variable principal compuesta se observó en el 16,5 % de los pacientes adscritos a ramipril, en el 16,7 % de los adscritos a telmisartán (RR en relación a ramipril 1,01; IC 0,94 -1,09) y en el 16,3 % de los que recibieron la combinación (RR 0,99; IC 95 % 0,92 -1,07).
            Comparado con ramipril, en el grupo de pacientes con telmisartán hubo menos casos con tos (1,1 % vs 4,2 %, p < 0,001) y con edema angioneurótico (0,1 % vs 0,3 %, p = 0,01) y una prevalencia significativamente más alta de síntomas hipotensivos, excluido el síncope. Con la combinación terapéutica hubo, en relación a ramipril, una mayor prevalencia de síntomas hipotensivos (4,8 % vs 1,7 %, p<0,001), síncope (0,3 % vs 0,2 %, p = 0,03) y disfunción renal (13,5 % vs 10,2 %, p 5,5 mmol/L.
            Los autores concluyen que en pacientes con riesgo vascular elevado o diabetes de alto riesgo, el telmisartán muestra una efectividad similar al ramipril y una mejor tolerabilidad. La combinación de ambos fármacos ofrece un beneficio análogo y sin embargo se asocia con más efectos adversos.

Comentario:

            El diseño de este ensayo está basado en el estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation.Yusuf et al. N Engl J Med 2000) Allí se demostró que ramipril versus placebo prevenía la morbimortalidad CV en pacientes con alto riesgo vascular. Desde entonces varios estudios con ARA II pusieron de manifiesto que tenían un efecto cardioprotector parecido en pacientes hipertensos de alto riesgo o con nefropatía diabética. Sin embargo, los fármacos comparativos fueron betabloqueantes o calcioantagonistas dihidropiridínicos, pero casi nunca los IECA. La originalidad del estudio ONTARGET es que por primera vez se publica un ensayo comparativo entre IECA y ARA II con diseño metodológico adecuado. También es el primero que explora adecuadamente la relación riesgo/beneficio del bloqueo dual en enfermos de alto riesgo. Algunas consideraciones sobre los resultados:
1) Un ARA II como telmisartán muestra una efectividad no inferior al IECA ramipril a dosis probablemente equipotentes y con reducciones de PA similares. En relación con su mejor tolerabilidad podría ser preferido antes que el IECA. Sin embargo su mayor coste económico puede dar lugar a que el ARA II se elija sólo en los pacientes intolerantes a IECA.
2) En relación con el bloqueo dual, por primera vez en un estudio de intervención terapéutica un mayor descenso de la PA no se asocia con una mayor disminución de la morbimortalidad CV. Esta paradoja necesita una explicación no fácil de ofrecer.
3) La mayor parte (tres de cada cuatro) de los pacientes del ONTARGET tenían enfermedad coronaria grave y ya estaban recibiendo un tratamiento cardioprotector intensivo. Es posible que reducciones adicionales de la PA, sobre todo de la diastólica, impliquen un mayor riesgo vascular como quedó demostrado en el estudio INVEST (Pepine et al. JAMA 2003). En el estudio VALIANT (Pfeffer et al. N Engl J Med 2004) con un diseño similar, la adición de 320 mg de valsartán a 150 mg de captopril tampoco proporcionó beneficios a pacientes que habían tenido un IAM previo. En el estudio CAMELOT con enfermos coronarios normotensos la adición de enalapril no condicionó una mejoría adicional en relación con amlodipino (Nissen et al. JAMA 2004). En el estudio PEACE la adición de trandolaprilo a enfermos coronarios estables no mejoró la morbimortalidad CV en relación al placebo (N Engl J Med 2004).
4) En los grupos con patología CV previa y normotensión, sólo en pacientes con ictus se ha demostrado el beneficio de añadir agentes antihipertensivos (perindopril e indapamida) para prevenir la recurrencia (estudio PROGRESS. Lancet 2001). Con la asociación IECA + ARA II sólo se ha verificado utilidad en el estudio CHARM  “añadido” pero aquí la etiología era insuficiencia cardiaca y las dosis de IECA utilizadas no fueron elevadas (McMurray et al Lancet 2003).
5) La población objeto del estudio es bastante heterogénea en cuanto a la cifra de PA. En sentido estricto el ONTARGET no es un estudio con pacientes hipertensos. Hasta un 31 % de pacientes no lo eran. La oportunidad de establecer un bloqueo dual en pacientes de edad avanzada, con cardiopatía isquémica grave y cifras medias  de PA próximas a 140/80 mmHg puede ser discutible.
6) El incremento de efectos adversos con el bloqueo dual en pacientes con alto riesgo CV ya había sido advertido en un metaanálisis reciente que incluyó los estudios CHARM, VALIANT, RESOLVD y ValHeFT (Phillips et al. Arch Intern Med 2007).
7) A partir de aquí es previsible la publicación de múltiples subestudios. Será interesante conocer si existe un comportamiento distinto entre los pacientes previamente hipertensos o normotensos y la relación del riesgo vascular con el grado de descenso de la PA sistólica y diastólica alcanzado. También la capacidad de cada molécula y de la combinación para prevenir la diabetes y la fibrilación auricular “de novo” o para diferir el curso evolutivo de la microalbuminuria y de la enfermedad renal.
8) En espera de los estudios sobre variables secundarias preespecificadas, ya hay una consecuencia práctica importante: el bloqueo dual no debería indicarse en pacientes con alto riesgo vascular.

Cita original:
The ONTARGET Investigators. Telmisartan, Ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547-59

Último modificado: 16 julio, 2017