Control glucémico intensivo y riesgo cardiovascular

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Rafael Marín 01/01/2008

Resumen:

             En pacientes con diabetes mellitus (DM) existe una evidente asociación entre grado de hiperglucemia, medida mediante la hemoglobina glicada, y enfermedad CV. Sin embargo, no está claramente demostrado que la reducción de la hemoglobina glicada a niveles casi normales disminuya la proporción de eventos CV. Dos recientes publicaciones, el estudio ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group) y el estudio ADVANCE  (The Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) analizan esta relación.
Ambos incluyeron pacientes con riesgo CV elevado, añadido a su diabetes.
Estudio ACCORD   
            Se aleatorizaron 10.251 pacientes (edad media 62 años, HbA1c media 8,1 %) a recibir terapia intensiva (objetivo de HbA1c < 6 %) o estándar (objetivo HbA1c 7,0 – 7,9 %). La variable principal del estudio estaba compuesta por mortalidad CV, IAM no mortal e ictus no mortal. Tras 3,5 años de seguimiento se comprobó una mortalidad global más elevada en el grupo con tratamiento intensivo por lo que se decidió suspender prematuramente el estudio.
            Durante el seguimiento la variable principal ocurrió en 352 pacientes del grupo intensivo versus 371 del estándar (HR 0,90; IC 95 % 0,78 – 1,04. P = 0,16). Los niveles de HbA1c alcanzados fueron 6,4 y 7,5 % respectivamente.
            Hubo 257 muertes con el tratamiento intensivo frente a 203 con el habitual (HR 1,22; IC 95 % 1,01 – 1,46. P = 0,04). La mortalidad CV también fue mayor en el grupo intensivo (HR 1,35; IC 95 % 1,04 – 1,76. P = 0,02). No se describen los resultados relacionados con eventos microvasculares. Los episodios de hipoglucemia grave y el porcentaje de pacientes con incrementos del peso > 10 kg. fueron superiores con la terapia intensiva.
            Los autores concluyen que la terapia intensiva aumenta la  mortalidad global y no reduce la morbimortalidad CV.

Estudio ADVANCE
            Se randomizaron 11.140 pacientes (edad media 66 años, HbA1c media 7,5 %) para recibir tratamiento intensivo (objetivo de HbA1c = 6,5 %) que en todos los casos debía incluir, entre otros antidiabéticos, gliclazida de liberación modificada o tratamiento estándar. La variable principal, compuesta, incluía eventos macrovasculares (muerte CV, IAM e ictus no mortales) y microvasculares (nefropatía y retinopatía).
            Tras 5 años de seguimiento los niveles de HbA1c alcanzados fueron 6,5 y 7,3 % respectivamente. La terapia intensiva redujo la variable compuesta de eventos macro y microvasculares (HR 0,90; IC 95 % 0,82 – 0,98. P =0,01). El análisis por separado mostró una reducción de los eventos microvasculares sobre todo, porque se redujo la incidencia de la nefropatía en un 21 % (p = 0,006). Sin embargo, no se comprobaron efectos favorables sobre la morbimortalidad CV (HR 0,88; IC 0,74 -1,04. p=0,12), ni sobre la mortalidad global (HR 0,93; IC 0,83 – 1,06. p=0,28). Los episodios hipoglucémicos, aunque infrecuentes, mostraron una mayor proporción en el grupo intensivo (p< 0,001).
            Los autores concluyen que el control glucémico intensivo, incluyendo en la terapéutica gliclazida, reduce los eventos macro y microvasculares fundamentalmente porque se previene la nefropatía.

Comentario:

            Las complicaciones microangiopáticas de la diabetes constituyen las causas principales de insuficiencia renal crónica terminal y de ceguera en los países desarrollados y están asociadas de forma mucho más evidente con la hiperglucemia que las complicaciones macroangiopáticas. Los dos estudios aquí comentados, comparten un objetivo principal, evaluar el riesgo CV tras un control de la HbA1c por debajo de las cifras hasta ahora consideradas como óptimas. Sus resultados, aparentemente discordantes, mostraron sin embargo un efecto similar: dicha estrategia no consiguió reducir la morbilidad ni la mortalidad de origen CV.
            Además, en el estudio ADVANCE se verificó que el control intensivo reducía significativamente los eventos renales sobre todo la aparición de microalbuminuria y el paso de micro a macroalbuminuria en los que ya tenían nefropatía incipiente.
            En el estudio ACCORD, esta es la diferencia básica, se registró un incremento significativo de la mortalidad global (variable secundaria preespecificada) que obligó a suspender precozmente el seguimiento. Fue un hallazgo preocupante e inesperado que no tiene una fácil explicación. Podria tener relación con las distintas estrategias terapéuticas. En el ADVANCE se exigió el uso de gliclazida. En el ACCORD la prescripción de antidiabéticos fue libre y quizá más intensiva. De este modo, se consiguió un descenso muy importante y precoz de la HbA1c pero hubo, asociadamente, frecuentes episodios de hipoglucemia grave. Es conocido que esta situación puede provocar hiperactivación del sistema nervioso simpático, arritmias cardiacas y muerte súbita. En el estudio ACCORD la prescripción de insulina (77 vs 41 %) y de tiazolidindionas (92 versus 17%) fue mucho mayor que en el ADVANCE, lo que puede explicar el notable aumento en el peso de los pacientes. En el ADVANCE en el grupo intensivo sólo hubo una ganancia de 0,7 kg frente a los 3,5 kg el el ACCORD. En este, un 28 % de pacientes ganaron más de 10 kg. Sin embargo, no se informó sobre un exceso de mortalidad CV en este subgrupo, ni tampoco en los que recibieron rosiglitazona (91% grupo intensivo vs 57 % grupo estándar), fármaco que se ha relacionado en un reciente metaanálisis con un riesgo aumentado de IAM y muerte CV.
            En contraposición con estos datos, en el estudio STENO-2, donde la HbA1c media tras 13 años de seguimiento fue de 7,7 %, la importante reducción de la morbimortalidad CV y global se produjo gracias al control estricto de todos los factores de riesgo CV asociados a la diabetes (Gaede et al. N Engl J Med 2008).
            Algunas conclusiones pueden deducirse para la práctica clínica:
1) En pacientes DM-2 con alto riesgo CV es preferible mantener el objetivo de HB A1 c < 7 %.
2) Probablemente, los mayores esfuerzos deban dirigirse al control intensivo de la PA, la dislipemia, la antiagregación plaquetaria y el abandono del tabaco.
3) Sólo en pacientes con DM-2 y bajo riesgo vascular podrían plantearse objetivos de reducción de la HbA1c más intensos, con el objetivo de prevenir la nefropatía.

 

  Autor: Rafael Marín

Citas originales:
Estudio ACCORD: Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008; 358: 2545-59.

Estudio ADVANCE: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008; 358; 2560-72.

Cita original:
Estudio ACCORD
Estudio ADVANCE

Último modificado: 16 julio, 2017