Combinaciones terapéuticas en HTA ¿Cuál es más efectiva?

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Rafael Marín 01/01/2008

Resumen:

            Las Guías más recientes indican que los diuréticos deben ocupar el lugar principal entre las asociaciones terapéuticas. Este trabajo se aborda desde una hipótesis distinta: los calcioantagonistas dihidropiridínicos pueden ser tan efectivos como las tiazidas cuando se prescriben en combinación con un IECA. 
            El ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) es un estudio randomizado doble ciego en el que 11.506 pacientes hipertensos de riesgo alto (diabéticos 60 %, cardiopatía isquémica 30-40 %, enfermedad renal crónica 18%, ictus 13 %) fueron randomizados a un tratamiento con benazepril (20-40 mg) + amlodipino (5-10 mg) o benazepril (20-40 mg) + hidroclorotiazida (12,5-25 mg) con el objetivo de reducir la PA a <140/90 mmHg ó a < 130/80 mmHg si tenían diabetes o enfermedad renal.
            El objetivo primario fue una variable compuesta por muerte de origen CV, IAM no mortal, ictus no mortal, resucitación tras parada cardiaca y revascularización coronaria. Los objetivos secundarios preespecificados se establecieron, también, en base a dos variables compuestas. Una, de eventos CV no mortales y la otra de muerte de origen CV junto a IAM e ictus no mortales.
            Basalmente las características de ambos grupos fueron similares. Edad media de 68 años, el 60 % varones, y media de PA 145/80 mmHg. El estudio fue detenido tras 36 meses de seguimientos por haberse obtenido ya el número de eventos CV necesarios.
            La PA final obtenida fue de 131,6 / 73,3 mmHg con benazepril + amlodipino (B + A) y de 132,5 / 74,5 mmHg con benazepril + hidroclorotiazida (B + HCTZ). En relación con la variable primaria hubo 552 eventos (9,6 %) con B +A y 679 (11,8 %) con B + HCTZ. Esto supone una reducción en el riego relativo del 19,6 % (RR 0,80, IC 95 % 0,72-0.90; p < 0,001). Por sí sola  la reducción de la mortalidad CV no fue significativa (RR 0,80, IC 95 % 0,63 – 1,03; p = 0,08).
            Entre los objetivos secundarios los eventos CV no mortales tuvieron una reducción del RR de 0,83 (IC 95 % 0,73 – 0,93; p = 0,02). La reducción de la mortalidad global no fue significativa (RR 0,90, IC 95 % 0,79 – 1.38; p = 0,24).
            Los autores concluyen que en los pacientes hipertensos de alto riesgo adscritos a la combinación B + A se produjo una mayor disminución de la morbimortalidad  CV que en los adscritos a B+ HCTZ.

Comentario:

            No es evidente que con el tratamiento antihipertensivo existan beneficios añadidos en relación con algún grupo farmacológico independientes del grado de control de la PA. Tanto el JNC-7 como el último informe europeo (ESH-ESC 2007) exponen la necesidad de prescribir dos o más fármacos en la mayor parte de los pacientes. Incluso se sugiere la utilización desde el primer escalón terapéutico de combinaciones si las cifras de presión exceden en 20/10 mmHg a los objetivos de control. Aunque apenas existen estudios de diseño específico los diuréticos tiazídicos han sido, hasta ahora, los agentes de elección para las asociaciones terapéuticas.
            Los estudios de intervención con monoterapia han mostrado resultados de evidencia discutible, pues en la mayor parte de los pacientes fue necesario realizar combinaciones terapéuticas. En pocos trabajos dichas combinaciones estaban ya prefijadas. En el estudio INVEST (Pepine et al.JAMA 2003) con enfermos coronarios hipertensos, no se verificaron diferencias entre una combinación de diuréticos y betabloqueantes versus otra con IECA y calcioantagonistas. En el estudio ASCOT (Dahlöf et al.Lancet 2005) la asociación de amlodipino + perindopril fue más efectiva que la de atenolol + tiazida, pero hubo un mayor descenso de la presión (3/2 mmHg) con la asociación de IECA-calcioantagonista que podría explicar las diferencias.
            Ningún estudio había comparado hasta ahora la combinación de un IECA + diurético con un IECA + calcioantagonista. A nivel de monoterapia, en el estudio ALLHAT (JAMA 2002) el diurético tiazídico clortalidona y el amlodipino mostraron una efectividad similar en la variable principal. Algunos estudios han demostrado que, a iguales dosis, la clortalidona, tiene un mayor efecto antihipertensivo que la HCTZ (Ernst et al. Hypertension 2006).
            Los resultados aportados en este estudio presentan limitaciones que deben consideradas:
1) La dosis media de HCTZ utilizada (19 mg/día) no es comparable con los 25 mg/día de clortalidona prescrita en el estudio ALLHAT. Su efecto antihipertensivo puede ser sensiblemente inferior; 2) Aunque las diferencias en el grado de control (aproximadamente 1 mmHg) son muy pequeñas, fueron significativas (p < 0,001) y no se puede descartar alguna influencia en los resultados; 3) En los últimos estudios a gran escala se tiende a proponer un objetivo principal compuesto de diversas variables algunas de significado muy próximo. Se aduce como razón, que de este modo se consiguen un mayor número de eventos. Sin embargo cuando se analizan dichas variables por separado apenas se verifican diferencias. En este estudio, la mortalidad CV que es la variable CV más importante,  no mostró diferencias entre ambos grupos. Tampoco el ictus. En el caso del IAM el intervalo de confianza (0,62-0,99) fue amplio y próximo a la unidad. Una estrategia de objetivos muy variada mostró mejores resultados en las variables secundarias, pero la mortalidad total (el otro gran objetivo de un estudio de intervención terapéutica) fue similar en ambos brazos. 4) El objetivo de control de PA < 140/90 mmHg se consiguió en el 75 % de los pacientes con B + A y en el 72 % en B + H. No se ofrecen datos del control (< 130/80 mmHg) en el subgrupo de diabéticos pese a representar el 60 % de los casos. 5) Los datos aquí expuestos, sólo deben  ser referidos al tipo de población analizada: edad avanzada (41 % ≥ 70 años), enfermedad coronaria frecuente y presencia mayoritaria de diabetes asociada. No es posible trasladar los datos a  pacientes de menor edad o riesgo CV inferior.
            En conclusión, los resultados del estudio ACCOMPLISH representan un nuevo acercamiento, más flexible, al segundo escalón terapéutico del tratamiento de la HTA. En la práctica, esto se traduce en que la combinación de un IECA (y quizá un ARA II) con amlodipino puede ser tan efectiva (o quizá mejor) que la combinación con hidroclorotiazida que hasta ahora era la más habitual.

Cita original:
Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi VS et al, for the ACCOMPLISH trial investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359: 2417-28

Último modificado: 16 julio, 2017