Los inhibidores de la ECA no previenen la aparición de diabetes en la población sin enfermedad CV previa. Estudio DREAM.

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Rafael Marín 01/01/2006

Resumen:

La diabetes es considerada como la quinta causa principal de muerte en el mundo y es un factor de riesgo mayor para la enfermedad CV y renal. Sin embargo su prevalencia ha aumentado de forma continua en los últimos años. Los ensayos dirigidos específicamente a su prevención como el estudio
DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) que aquí comentamos, deben ser considerados como de gran interés.

Se trata de un estudio randomizado, doble ciego, con diseño factorial 2 x 2 que incluyó a 5.269 sujetos > 30 años, sin enfermedad CV previa pero con glucemia basal alterada (= 110 mg/dl y < 126 mg/dl) o intolerancia a la glucosa (glucemia = 140 mg/dl y < 200 mg/dl dos horas después de una sobrecarga oral). Los individuos (edad media 55 años, 59 % mujeres), recibieron Ramipril 15 mg/dia versus placebo (y rosiglitazona 8 mg/dia versus placebo) y fueron seguidos durante 3 años. El objetivo principal compuesto fue la aparición de diabetes o muerte y el objetivo secundario la regresión a normoglucemia y las complicaciones cardiovasculares.

La incidencia del objetivo primario fue similar: 18,1 % con Ramipril vs 19,5 % con placebo (RR 0,91, IC 95 % 0,81 – 1,03. P = 0,15). Este dato refleja sobre todo diabetes de nuevo desarrollo pues apenas hubo muertes (1,2 % en cada grupo). Al finalizar el estudio la glucemia basal tenía una tendencia no significativa a ser más baja en el grupo con ramipril (102,7 mg/dl vs 103,4 mg/dl; p=0,07); sin embargo la glucemia a las 2 horas de la sobrecarga fue significativamente inferior: 135,1 mg/dl vs 140,5 mg/dl (p = 0,01). Las complicaciones CV fueron ocasionales (2,5 %) y similares en ambos grupos. El efecto del ramipril fue el mismo en presencia de rosiglitazona o de placebo.

La conclusión fue, que en la población con intolerancia hidrocarbonada o glucemia basal alterada el Ramipril no reduce la incidencia de diabetes, aunque aumenta la regresión a normoglucemia.

Comentario:

En los países desarrollados estamos asistiendo a un aumento alarmante de la incidencia de diabetes y del síndrome metabólico. Se considera que este hecho esta relacionado con un estilo de vida en el que predominan el sedentarismo y las dietas con alto contenido calórico. Algunos estudios como el Diabetes Prevention Program (N Engl J Med 2002) o el Finnish Diabetes Prevention (Lindstrom et al. Diabetes Care 2003) demostraron la eficacia preventiva del ejercicio físico regular y la reducción calórica en poblaciones con intolerancia hidrocarbonada. Sin embargo, en la práctica clínica habitual se comprueba que la persistencia en la aplicación de estas medidas no farmacológicas a largo plazo es, en muchos casos, pobre. De aquí la importancia de los estudios con intervención farmacológica. En el primero de los ensayos mencionados la metformina fue efectiva aunque menos que los cambios en el estilo de vida. Asimismo, ha sido demostrada la efectividad de la acarbosa (estudio STOP-NIDDM, Lancet 2002).

De este mismo estudio DREAM se publicaron muy recientemente los resultados de los pacientes tratados con Rosiglitazona vs placebo (Lancet 2006; 46: 821-6) y se verificó una disminución significativa y sustancial en el objetivo primario de diabetes o muerte (RR 0,40; IC 95 & 0,35 – 0,46) que fue atribuido sobre todo a su acción agonista sobre los PPARgamma que mejoran la sensibilidad a la insulina.

El concepto de que los IECA pueden reducir el riesgo de diabetes surge de los resultados de diversos ensayos en pacientes hipertensos (CAPPP (Hanson et al, Lancet 1999) o en enfermos con alto riesgo vascular (HOPE, N Engl J Med 2002). En el primero, el Captopril (vs diuréticos o betabloqueantes) originó una reducción del 14 % en la incidencia de diabetes. En el HOPE, el Ramipril comparado con placebo produjo un descenso del 34 %. Pero en ambos casos los resultados fueron propios de objetivos secundarios o análisis post-hoc. Resultados similares se verificaron posteriormente con diversos fármacos ARA II. Sin embargo ninguno de estos trabajos fue diseñado con el objetivo básico de la prevención de la diabetes ni habían asegurado con rigor, basalmente, los datos relacionados con el metabolismo de la glucosa.

El estudio DREAM es el primer ensayo que específicamente analiza la relación del bloqueo del SRA, mediante un IECA, con la prevención de la diabetes. Los resultados demuestran que Ramipril no puede ser recomendado para prevenir la diabetes. ¿Cómo explicar las diferencias con el estudio HOPE? Los pacientes de este ensayo tenían frecuentemente patología CV asociada y en estos casos la activación del SRA es habitual. En los individuos del estudio DREAM el riesgo CV era bajo como lo demuestra la escasa morbimortalidad acaecida en los 3 años de seguimiento. En el estudio CAPPP, diuréticos y betabloqueantes pudieron incrementar por sí mismos el riesgo de desarrollar diabetes permitiendo una sobrevaloración de los efectos del IECA.

La observación de que Ramipril mejoró la regresión a normoglicemia sugiere que los IECA pueden mejorar el metabolismo de la glucosa. En efecto, la angiotensina II afecta a su metabolismo, porque disminuye el flujo sanguíneo en el tejido muscular, aumenta las especies reactivas de oxígeno, induce inflamación, estimula el sistema nervioso simpático y disminuye los niveles de adiponectina circulantes y antagoniza los efectos de los PPARgamma circunstancias ambas asociadas con insulín resistencia.

Puede especularse que con un tiempo de seguimiento más prolongado podrían haberse producido resultados positivos, pero tres años es un plazo razonable. Este estudio demuestra, una vez más, que en los grandes estudios de intervención farmacológica sólo son fiables los resultados obtenidos como consecuencia del análisis del objetivo principal. Por ahora, la dieta y el ejercicio físico permanecen como las mejores armas para reducir la incidencia de diabetes en la población adulta. A nivel general, su promoción parece más razonable que la de cualquier medida farmacológica.

Cita original:
The DREAM trial investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006; 355: 1551-62.

Último modificado: 16 julio, 2017